胃切除後骨障害の病態解明と治療 胃―肝臓―骨連関からのアプローチ

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23592229
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 上田 和樹 和歌山県立医科大学, 医学部, 博士研究員 (50405437)
• 研究分担者: 上山 敬司 和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (50264875)
• キーワード: 胃切除後骨障害 / 肝臓 / 抗酸化ストレス / プロトンポンプ

研究概要

胃切除後に高率に骨障害は、CaやビタミンDの吸収障害による骨軟化症osteomalaciaではなく、High turnover bone with hyperosteoidisと命名した、特異な病変であり、また遺伝子発現や血清ホルモンの解析から、古典的な経路は関与せず、慢性炎症の一型と判明した。本年度は、胃切除ではなく、胃酸分泌を抑制するプロトンポンプ阻害薬（ランソプラゾール）投与したモデルで解析した。予想外の結果として、肝臓で変化が見られた。単回投与群として、ランソプラゾール（10、30、100 mg/kg）を経胃的に投与した。対照群は、溶媒液を投与した。投与後3時間と6時間で肝臓を採取し、抗酸化ストレス酵素群の遺伝子発現をRT-PCRで、蛋白発現をWestern blotと免疫組織化学で検討した。慢性投与群として、ランソプラゾール（30 mg/kg）を7日間皮下投与し、同様に測定した。また慢性投与した後、チオアセトアミド（500 mg/kg）投与による肝障害モデルを作製し、肝障害の程度を血清酵素と病理組織で評価した。ランソプラゾール投与により、抗酸化ストレス転写因子Nrf2のmRNA、タンパク量の増加およびNrf2の肝細胞での核内移行を認めた。一方Nrf2を結合するKeap1はmRNA、タンパク量とも変化がなかった。Nrf2の下流のHO-1などの増加を認め、HO-1免疫陽性が肝細胞にて増加した。この条件で肝障害を起こすと、コントロール群（非投与群）に比べ、ランソプラゾール投与群では、肝障害が有意に軽減した。

研究成果

• [雑誌論文] Is gastrectomy-induced high turnover of bone with hyperosteoidosis and increase of mineralization a typical osteomalacia? (2013)
  • 著者名/発表者名: Ueyama T, Yamamoto Y, Ueda K, Yajima A, Maeda Y, Yamashita Y, Ito T, Tsuruo Y, Ichinose M
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8(6) ページ: e65685
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0065685
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serological and histological indices of hepatocellular carcinoma and tumor volume doubling time. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shingaki N, Tamai H, Mori Y, Moribata K, Enomoto S, Deguchi H, Ueda K, Inoue I, Maekita T, Iguchi M, Kato J, Ichinose M
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol 巻: 1 (6) ページ: 977-981
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of continuous suction mouthpiece during esophagogastroduodenoscopy: A single-center, prospective, randomized study. (2013)
  • 著者名/発表者名: Maekita T, Kato J, Nakatani Y, Enomoto S, Takano E, Tsuji M, Nakaya T, Moribata K, Muraki Y, Shingaki N, Niwa T, Deguchi H, Ueda K, Inoue I, Iguchi M, Tamai H, Ichinose M.
  • 雑誌名: World J Gastrointest Endosc 巻: 16 (5) ページ: 508-513
  • DOI: 10.4253/wjge.v5.i10.508.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor vessel depiction with contrast-enhanced endoscopic ultrasonography predicts efficacy of chemotherapy in pancreatic cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Ueda K, Itonaga M, Yoshida T, Maeda H, Maekita T, Iguchi M, Tamai H, Ichinose M, Kato J.
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 42 (6) ページ: 990-995
  • DOI: 10.1097/MPA.0b013e31827fe94c.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of a continuous suction mouthpiece during percutaneous endoscopic gastrostomy: a single-center, prospective, randomized study. (2013)
  • 著者名/発表者名: Maekita T, Kato J, Nakatani Y, Enomoto S, Kayama T, Tsuji M, Nakaya T, Muraki Y, Deguchi H, Ueda K, Inoue I, Iguchi M, Tamai H, Ichinose M.
  • 雑誌名: Dig Endosc 巻: 25(5) ページ: 496-501
  • DOI: 10.1111/den.12017.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered mucosal DNA methylation in parallel with highly active Helicobacter pylori-related gastritis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Kato J, Maekita T, Yamashita S, Enomoto S, Ando T, Niwa T, Deguchi H, Ueda K, Inoue I, Iguchi M, Tamai H, Ushijima T, Ichinose M.
  • 雑誌名: Gastric Cancer. 2013 Oct;16(4):488-97 巻: 16 (4) ページ: 488-497
  • DOI: doi: 10.1007/s10120-012-0230-x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated risk of recurrent colorectal neoplasia with Helicobacter pylori-associated chronic atrophic gastritis: A follow-up study of patients with endoscopically resected colorectal neoplasia. (2013)
  • 著者名/発表者名: noue I, Kato J, Yoshimura N, Maeda Y, Moribata K, Shingaki N, Deguchi H, Enomoto S, Maekita T, Ueda K, Iguchi M, Tamai H, Fujishiro M, Yamamichi N, Takeshita T, Ichinose M.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol. 2013 Jan;1(1):75-82. 巻: 1(1) ページ: 75-82
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of contrast-enhanced endoscopic sonography for discriminating mural nodules from mucous clots in intraductal papillary mucinous neoplasms: a single-center prospective study. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Ueda K, Itonaga M, Yoshida T, Maeda H, Maekita T, Iguchi M, Tamai H, Ichinose M, Kato J.
  • 雑誌名: J Ultrasound Med. 2013 Jan;32(1):61-8. 巻: 32 (1) ページ: 61-68
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low-dose pegylated interferon-alpha-2a monotherapy in elderly and/or cirrhotic patients infected with hepatitis C virus genotype-2 or genotype-1 low level infection. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tamai H, Moribata K, Mori Y, Shingaki N, Deguchi H, Ueda K, Inoue I, Maekita T, Iguchi M, Kato J, Ichinose M.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 2013 Jul;43(7):702-8. 巻: 43 (7) ページ: 702-708
  • DOI: 10.1111/hepr.12024.
• [産業財産権] ランソプラゾールの新規医薬用途 (2014)
  • 発明者名: 上山敬司、山本悠太、西 利男、山下泰伸、一瀬雅夫、松尾孝徳
  • 権利者名: 公立大学法人和歌山県立医科大学、武田薬品工業株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-017958
  • 出願年月日: 2014-01-31