細胞内カルシウム放出制御による新しい悪性高熱症・不整脈の治療開発と臨床応用

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23592256
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 麻酔・蘇生学
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 小林 茂樹 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (90397993)
• 研究分担者: 山本 健 山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (50363122) ; 矢野 雅文 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90294628)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 悪性高熱症 / 心室頻拍症 / 心不全 / ダントロレン / リアノジン受容体

研究概要

悪性高熱症(MH)、カテコラミン誘発性多形性心室頻拍症(CPVT)や心不全においては、リアノジン受容体(骨格筋型：RyR1,心筋型：RyR2)内のドメイン連関障害が、RyRからのCa2+漏出の原因と考えられている。MHの治療薬であるダントロレンは、RyR1に結合し、RyR1内のドメイン連関障害を是正し、RyR1からのCa2+漏出を抑制する。イヌ心不全モデルやCPVT型knock-inマウスにおいてもダントンは、RyR2に結合し、RyR2からのCa2+漏出を抑制し、心不全やCPVTを抑制する。このように、ダントロレンはRyR2を分子標的とした新しい心不全・不整脈治療薬となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Enhanced binding of calmodulin to RyR2 corrects arrhythmogenic channel disorder in CPVT-associated myocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukuda M, Yamamoto T, Nishimura S, Kato T, Murakami W, Hino A, Ono M, Tateishi H, Oda T, Okuda S, Kobayashi S, Koseki N, Kyushiki H, Yano M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] A low-doseβ1 blocker effectively and safely slows heart rate in patients with acute decompensated heart failure and rapid atrial fibrillation (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Murakami W, Myoren T, Tateishi H, Okuda S, Doi M, Nao T, Wada Y, Matsuzaki M. Yano M
  • 雑誌名: Cardiology 巻: 127 ページ: 105-113
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sarcomere Gene Mutations Are Associated With Increased Cardiovascular Events in Left Ventricular Hypertrophy (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita T, Fujino N, Anan R, Tei C, Kubo T, Doi Y, Kinugawa S, Tsutsui H, Kobayashi S, Yano M, Asakura M, Kitakaze M, Komuro I, Konno T, Hayash Hi, Kawashiri M, Ino H, Yamagishi M
  • 雑誌名: JACC Heart Failure 巻: 6 ページ: 459-466
  • 査読あり
• [雑誌論文] A low-doseβblocker in combination with milrinone safely improves cardiac function and eliminates pulsus alternansin patients with acute decompensated heart failure (2012)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Susa T, Tanaka T, Murakami W, Fukuta S, Okuda S, Doi M, Wada Y, Nao T, Yamada J, Okamura T, Yano M, Matsuzaki M
  • 雑誌名: Circ J 巻: 76 ページ: 1646-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine as a novel biomarker for predicting cardiac events and evaluating the effectiveness of carvedilol treatment in patients with chronic systolic heart failure (2012)
  • 著者名/発表者名: Susa T, Kobayashi S, Tanaka T, Murakami W, Akashi S, Kunitsugu I, Okuda S, Doi M, Wada Y, Nao T, Yamada J, Okamura T, Yano M, Matsuzaki M
  • 雑誌名: Circ J 巻: 76 ページ: 117-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced binding of calmodulin to the ryanodine receptor corrects contractile dysfunction in failing hearts (2012)
  • 著者名/発表者名: Hino A, Yano M, Kato T, Fukuda M, Suetomi T, Ono M, Murakami W, Susa T, Okuda S, Doi M, Kobayashi S, Yamamoto T, Koseki N, Kyushiki H, Ikemoto N, Matsuzaki M
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 96 ページ: 433-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation-linked defective interdomain interactions within ryanodine receptor cause aberrant Ca²⁺release leading to catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (2011)
  • 著者名/発表者名: Suetomi T, Yano M, Uchinoumi H, Fukuda M, Hino A, Ono M, Xu X, Tateishi H, Okuda S, Doi M, Kobayashi S, Ikeda Y, Yamamoto T, Ikemoto N, Matsuzaki M
  • 雑誌名: Circulation 巻: 124 ページ: 682-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] Urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine reflects symptomatic status and severity of systolic dysfunction in patients with chronic heart failure (2011)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Susa T, Tanaka T, Wada Y, Okuda S, Doi M, Nao T, Yoshiga Y, Yamada J, Okamura T, Ueyama T, Kawamura S, Yano M, Matsuzaki M
  • 雑誌名: Eur J Heart Fail 巻: 13 ページ: 29-36
  • 査読あり
• [学会発表] A Novel Selective EP4 Receptor Agonist Improves Intracellular Ca^<2+> Handling and Cardiomyocyte Function in Intact Failing Cardiomyocytes (2013)
  • 著者名/発表者名: Wakako Murakami, Shigeki Kobayashi, Takeki Myoren, Shigehiko Nishimura, Takayoshi Katoh, Masakazu Fukuda, Makoto Ono, Hiroki Tateishi, Mamoru Mochizuki, Tetsuro Oda, Shinichi Okuda, Takeshi Yamamoto, Masafumi Yano
  • 学会等名: 86th Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: Dallas, (U.S.A)
  • 年月日: 20131100
• [学会発表] Elevated Myocardial Oxidative Stress Induced by Catecholamines Related to Transient Left Ventricular Cysfunction in Patients With Takotsubo Cardiomyopathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Wakako Murakami, Shigeki Kobayashi, Tadamitsu Nakashima, Hiroki Tateishi, Shinichi Okuda, Masahiro Doi, Yasuaki Wada, Tomoko Nao, Jutaro Yamada, Takayuki Okamura, Masafumi Yano, Masunori Matsuzaki
  • 学会等名: 85th Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: Los Angeles, (U.S.A) (Oral)
  • 年月日: 20121100
• [学会発表] Urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine, An Oxidative Stress Marker, Predicts The Inflammatory Activity within the Heart in Patients with Cardiac Sarcoidosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Kobayashi, Wakako Murakami, Seiko Fukuta, Masakazu Fukuda, Shinichi Okuda, Tomoko Nao, Masahiro Doi, Yasuaki Wada, Masafumi Yano, Masunori Matsuzaki
  • 学会等名: 85th Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: Los Angeles, (U.S.A) (Oral)
  • 年月日: 20121100
• [学会発表] Fixing Ca^<2+> Leakage From Cardiac Ryanodine Receptor by Low-dose ofβBlocker Safely Enhances Inotropic Response to Milrinone in Acute Heart Failure (2012)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Kobayashi, Wakako Murakami, Takayoshi Kato, Masakazu Fukuda, Akihiro Hino, Hiroki Tateishi, Takeshi Yamamoto, Takeshi Yamamoto, Masafumi Yano, Masunori Matsuzaki
  • 学会等名: 5th Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: Los Angeles, (U.S.A) (Oral)
  • 年月日: 20121100
• [学会発表] Urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine as a Novel Marker of Left Ventricular Remodelling in Patients With Dilated Cardiomyopathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Wakako Murakami, Shigeki Kobayashi, Takamasa Oda, Hiroki Tateishi, Tomoko Nao, Jutaro Yamada, Takayuki Okamura, Masafumi Yano, Masunori Matsuzaki
  • 学会等名: 85th Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: Los Angeles, (U.S.A) (Poster)
  • 年月日: 20121100
• [学会発表] Ryanodine receptor-targeting therapy against heart failure and lethal arrhythmia (2011)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano,Takeshi Yamamoto, Masunori Matsuzaki
  • 学会等名: The 28th Annual Meeting of the International Society for Heart Research Japanese Section
  • 発表場所: The National Center of Science Building(Tokyo) (Symposium)
  • 年月日: 20111200
• [学会発表] Urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine as a Novel Biomarker of Inflammatory Activity in Patients with Cardiac Sarcoidosis : Insight From Immunohistochemical Technique and ^<18>F-FDG PET/CT (2011)
  • 著者名/発表者名: Seiko Fukuta, Shigeki Kobayashi, Takeo Tanaka, Takehisa Susa, Wakako Murakami, Shinichi Okuda, Masahiro Doi, Yasuaki Wada, Tomoko Nao, Jutaro Yamada, Takeshi Ueyama, Takayuki Okamura, Shuji Kawamura,Masafumi Yano, Masunori Matsuzaki
  • 学会等名: 84rd Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: Orlando (U.S.A) (Poster) (Circulation.2011 ;124:A10269)
  • 年月日: 20111100
• [学会発表] Low-dose ofβblocker in combination with milrinone improve cardiac function in patients with acute decompensated heart failure (2011)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Kobayashi, Takehisa Susa,Tanaka Takeo, Wakako Murakami, Shinichi Okuda, Masahiro Doi, Tomoko Nao, Yasuaki Wada, Masafumi Yano, Masunori Matsuzaki
  • 学会等名: European Society of Cardiololgy Congress 2011
  • 発表場所: Paris(France)(Eur Heart J32[Suppl 1] :785)
  • 年月日: 20110800
• [備考]
  • URL: http://ds.cc.yamaguchi-u.ac.jp/~ninai/result/paper_eng.html