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Ritonavirとbortezomibの併用効果につき、さらに詳細なメカニズムの解明を行った。両者の併用は、ユビキチン化蛋白を蓄積するのみならず、ヒストンをアセチル化することが確認された。Creb2の発現も同時に増加しており、ヒストンアセチル化の重要なメカニズムの一つと考えられた。他に、panobinostatとbortezomib、ritonavirとpanobinostatの併用についても検討を行ったが、細胞増殖抑制についての相乗性は確認できず、HDAC阻害の選択性が重要と考えられた。また、各種薬剤の組み合わせにおいて、SUMO化に関する検討も行ったが、確認されなかった。本研究では、前立腺癌に対してユビキチン化蛋白蓄積を介した新規治療法を開発することを目的としてきた。SAHAとbortezomibおよびritonavirとbortezomibの併用が、最も効率的にERストレスを誘導し、ユビキチン化蛋白を蓄積した。特にSAHAとbortezomibの併用では、in vivoにおける効果も確認されたのみならず、cyclin D1/CDK4 complexの発現と機能の抑制、またアンドロゲンレセプターの発現がbortezomibの効果を抑制するなどの、多くの新しい知見が得られた。SAHAとbortezomibの併用は、すでに多発性骨髄腫患者で臨床応用され、薬物動態パラメーターに関するデータや副作用についても明らかにされており、本併用療法の難治性前立腺癌患者に対する臨床応用が期待される。
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