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2011 年度 実施状況報告書

求心性神経伝達系を標的とする下部尿路機能障害の新規薬物療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 23592358
研究機関東京大学

研究代表者

井川 靖彦  東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (40159588)

研究分担者 相澤 直樹  東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (80595257)
本間 之夫  東京大学, 医学部附属病院, 教授 (40165626)
研究期間 (年度) 2011-04-28 – 2014-03-31
キーワード求心性神経伝達 / 下部尿路機能障害 / 薬物療法 / 過活動膀胱 / 間質性膀胱炎
研究概要

1.TRPV4刺激薬およびTRPA1刺激薬はそれぞれ膀胱内注入すると頻尿を惹起した。一方,TRPV4阻害薬およびTRPA1阻害薬はそれぞれ静脈内投与しても膀胱内圧測定上影響を及ぼさなかったが,TRPV4刺激薬またはTRPA1刺激薬の膀胱内投与によって誘発される頻尿をそれぞれの阻害薬は抑制した。2.L-arginine, PDE type5阻害薬(sildenafil),beta3AR作動薬(mirabegron)について,膀胱伸展刺激受容を担うAδ線維およびC線維の神経活動に与える直接効果を検証したところ,L-arginineとsildenafilは,Aδ線維およびC線維の両神経活動を抑制したのに対して,mirabegronは,主に,Aδ線維の神経活動を抑制する効果があることが判明した。さらに,TRPV4刺激薬を膀胱内投与すると,capsaicin非感受性C線維を選択的に活性化することが明らかになった。3.5週齢の雄マウスに,約20週間(4-5か月)の高脂肪食摂餌したところ,普通食を投与した対照群と比べて,体重増加・高血糖・高脂血症を誘発したが,下部尿路機能へ与える影響は軽微であった。4.潰瘍型間質性膀胱炎(IC)のバイオマーカーの候補として期待されるCXCR3 binding chemokine(CXCL10)およびTNFSF14について,その尿中濃度を,潰瘍型IC患者群,非潰瘍型IC患者群,健常対照群で比較したところ,尿中CXCL10は,潰瘍型IC群において,有意に増加しており,症状の重症度とも相関することが示された。他方,TNFSF14は,IC患者群(潰瘍型,非潰瘍型ともに)で有意に増加していたが,症状重症度とは相関を認めなかった。5.難治性膀胱蓄尿機能障害(間質性膀胱炎および過活動膀胱)の患者に対して,ボツリヌス毒素膀胱壁内注入療法を行い,その有用性を検証中である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

1.治療標的のスクリーニング: TRP ion channels のうち,TRP V4とTRP A1についてはスクリーニングが済み,24年度に予定していた膀胱求心性神経活動解析へ既に移行して検討中である。当初,TRP V2もスクリーニングの対象として挙げていたが,選択的刺激薬や阻害薬が入手できないため検討できていない。2.L-arginine, PDE type5阻害薬およびbeta3AR作動薬の膀胱求心性神経活動へ効果解析は予定通り終了し,学会発表し,論文作成中である。3.メタボリック症候群に伴う下部尿路機能障害の解析については,マウスでの解析を予定通り終了したが,想定した下部尿路機能障害を認めなかったため,他の病態モデルによる検討が必要と考えられた。4.間質性膀胱炎のバイオマーカーの探索的研究は予定通り進行して,瘍型間質性膀胱炎のバイオマーカーの候補とし尿中CXCL10が期待しうることがわかった。5.難治性膀胱蓄尿機能障害患者に対するボツリヌス毒素膀胱壁内注入療法の臨床的有用性の検討については,ほぼ予定通り進行中である。

今後の研究の推進方策

1.膀胱求心性神経活動解析については,当初の予定より進展しているため,今後は,TRPA1刺激薬・阻害薬に加えて,α1アドレナリン受容体阻害薬(silodosin), TRPM8阻害薬などの効果を検討する予定である。2.メタボリック症候群に伴う下部尿路機能障害の病態解析と治療標的の探索については,2型糖尿病モデルラットであるGoto-Kakizaki(GK)ラットを用いて,経時的に下部尿路機能の変化を追跡し,その病態を解析する予定である。3.潰瘍型間質性膀胱炎のバイオマーカーと期待できるCXCL10について,水圧拡張術やボツリヌス毒素注入療法の前後で測定し,臨床効果との相関の有無を検証し,治療効果を反映するバイオマーカーになりうるか否かを検討する。4.ボツリヌス毒素膀胱壁内注入療法は,:前年度に引き続いて,その臨床効果を継続検討していく予定である。同時に,治療前に採取した膀胱粘膜標本を免疫組織化学的および分子生物学的手法を用いて解析し,治療反応群と不応群との間での違いを検証する.

次年度の研究費の使用計画

備品の購入予定はなく,消耗品(物品費)として,ラット,薬品,カテーテル類を60万円,学会発表・研究助言指導のための出張旅費を50万円を予定している。

  • 研究成果

    (20件)

すべて 2012 2011

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (16件)

  • [雑誌論文] Effects of TRPV4 cation channel activation on the primary bladder afferent activities of the rat.2012

    • 著者名/発表者名
      Aizawa N, Wyndaele JJ, Homma Y, Igawa Y.
    • 雑誌名

      Neurourology and urodynamics

      巻: 31(1) ページ: 148-155

    • DOI

      10.1002/nau.21212.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] β-adrenoceptor agonist effects in experimental models of bladder dysfunction2011

    • 著者名/発表者名
      Michel MC, Ochodnicky P, Homma Y, Igawa Y
    • 雑誌名

      Pharmacology & Therapeutics

      巻: Vol.131(1) ページ: 40-49

    • DOI

      10.1016/j.pharmthera.2011.03.014

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Predictive factors for the effect of the α1-D/A adrenoceptor antagonist naftopidil on subjective and objective criteria in patients with neurogenic lower urinary tract dysfunction.2011

    • 著者名/発表者名
      Takeda M, Homma Y, Araki I, Kakizaki H, Yamanishi T, Yokota T, Gotoh M, Igawa Y, Seki N, Takei M, Yoshida M, Sugaya K, Nishizawa O
    • 雑誌名

      British Journal of Urology International

      巻: 108(1) ページ: 100-107

    • DOI

      10.1111/j.1464-410X.2010.09682.x.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Comparison of the effects of oestrogen deficiency and old age on primary bladder afferent activity and voiding behaviour in the ageing female rat.2011

    • 著者名/発表者名
      Aizawa N, Iijima K, Rosenbaum JS, Downs TR, Igawa Y, Andersson KE, Wyndaele JJ.
    • 雑誌名

      British Journal of Urology International

      巻: 108(2 Pt 2) ページ: E10-16

    • DOI

      10.1111/j.1464-410X.2010.09689.x.

    • 査読あり
  • [学会発表] Effects of sildenafil,a phosphodiesterase type 5 inhibitor,on the primary single afferent activity of the rat bladder2012

    • 著者名/発表者名
      Aizawa N,Homma Y,Igawa Y
    • 学会等名
      27th Annual European Association of Urology Congress
    • 発表場所
      Paris, France
    • 年月日
      February,26,2012
  • [学会発表] Elevated urinary CXCL10 correlates with symptom severity in patients with ulcer type interstitial cystitis2012

    • 著者名/発表者名
      Igawa Y, Nomiya A,Homma T,Aizawa N,Nishimatsu H,Akahane S,Homma Y
    • 学会等名
      27th Annual European Association of Urology Congress
    • 発表場所
      Paris, France
    • 年月日
      February,24,2012
  • [学会発表] Effects of TRPV4 cation channel activation on the primary bladder afferent activities of the rat.2011

    • 著者名/発表者名
      Aizawa N, Wyndaele JJ, Homma Y, Igawa Y
    • 学会等名
      The 6th Pan-Pacific Continence Society Meeting
    • 発表場所
      Taipei,Taiwan
    • 年月日
      September, 24, 2011
  • [学会発表] Effects of L-arginine on single unit bladder afferent activities synchronized with rhythmic bladder contractions in the rat2011

    • 著者名/発表者名
      Aizawa N, Wyndaele JJ, Homma Y, Igawa Y
    • 学会等名
      International Continence Society 2011
    • 発表場所
      Glasgow, UK
    • 年月日
      September, 1, 2011
  • [学会発表] Effects of mirabegron (YM178), a novel beta3-adrenoceptor agonist, on the primary bladder afferent activity of the rat2011

    • 著者名/発表者名
      Aizawa N, Homma Y, Igawa Y
    • 学会等名
      International Continence Society 2011
    • 発表場所
      Glasgow, UK
    • 年月日
      September, 1, 2011
  • [学会発表] Direct effects of TRPV4 cation channel activation on the primary bladder afferent activities of the rat2011

    • 著者名/発表者名
      Aizawa N, Wyndaele JJ, Homma Y, Igawa Y
    • 学会等名
      International Continence Society 2011
    • 発表場所
      Glasgow, UK
    • 年月日
      August, 31, 2011
  • [学会発表] Bladder afferent activity :the treatment target for overactive bladder and bladder hypersensitivity syndrome2011

    • 著者名/発表者名
      Igawa Y
    • 学会等名
      International Urology Conference 2011(招待講演)
    • 発表場所
      Glasgow, UK
    • 年月日
      August, 31, 2011
  • [学会発表] Pharmacological investigation on the bladder mechanosensitive afferent nerves2011

    • 著者名/発表者名
      井川靖彦
    • 学会等名
      第18回日本排尿機能学会(招待講演)
    • 発表場所
      福井市
    • 年月日
      2011年9月17日
  • [学会発表] 難治性過活動膀胱に対するA型ボツリヌス毒素膀胱壁注入療法の初期経験2011

    • 著者名/発表者名
      藤村哲也、野宮 明、鈴木基文、福原 浩、榎本 裕、西松寛明、久米春喜、井川靖彦、本間之夫
    • 学会等名
      第18回日本排尿機能学会
    • 発表場所
      福井市
    • 年月日
      2011年9月16日
  • [学会発表] TRPV4チャネルを介するラット膀胱伸展受容一次求心性神経活動の促進機構2011

    • 著者名/発表者名
      相澤直樹、ウィンダーレ ジョンジャック、本間之夫、井川靖彦
    • 学会等名
      第18回日本排尿機能学会
    • 発表場所
      福井市
    • 年月日
      2011年9月16日
  • [学会発表] L-Arginineの律動性膀胱収縮およびそれに同期する膀胱一次求心性神経活動に対する抑制作用2011

    • 著者名/発表者名
      相澤直樹、ウィンダーレ ジョンジャック、本間之夫、井川靖彦
    • 学会等名
      第18回日本排尿機能学会
    • 発表場所
      福井市
    • 年月日
      2011年9月16日
  • [学会発表] 新規β3受容体作動薬ミラベグロン(YM178)の、膀胱伸展時および律動性収縮時のラット膀胱一次求心性神経活動に対する直接作用2011

    • 著者名/発表者名
      相澤直樹、本間之夫、井川靖彦
    • 学会等名
      第18回日本排尿機能学会
    • 発表場所
      福井市
    • 年月日
      2011年9月16日
  • [学会発表] ラット膀胱伸展受容-次求心神経活動に対する内因性一酸化窒素(ON)の抑制作用2011

    • 著者名/発表者名
      相澤直樹、井川靖彦、西沢 理、本間之夫、ウィンダーレ ジョンジャック
    • 学会等名
      第99回日本泌尿器科学会総会
    • 発表場所
      名古屋市
    • 年月日
      2011年4月22日
  • [学会発表] 高脂肪食誘発メタボリック症候群マウスの下部尿路機能解析2011

    • 著者名/発表者名
      相澤直樹、本間之夫、井川靖彦
    • 学会等名
      第4回排尿障害モデル動物研究会
    • 発表場所
      静岡市
    • 年月日
      2011年11月25日
  • [学会発表] BPH/OABの薬物療法戦略2011

    • 著者名/発表者名
      井川靖彦
    • 学会等名
      第61回日本泌尿器科学会中部総会(招待講演)
    • 発表場所
      京都市
    • 年月日
      2011年11月17日
  • [学会発表] β3-作働薬;OAB治療の新たな選択肢2011

    • 著者名/発表者名
      井川靖彦
    • 学会等名
      第76回日本泌尿器科学会東部総会 (招待講演)
    • 発表場所
      横浜市
    • 年月日
      2011年10月22日

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公開日: 2013-07-10  

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