求心性神経伝達系を標的とする下部尿路機能障害の新規薬物療法の開発

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23592358
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 井川 靖彦 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (40159588)
• 研究分担者: 相澤 直樹 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (80595257) ; 本間 之夫 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (40165626)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 過活動膀胱 / 間質性膀胱炎 / 求心性神経伝達 / ＴＲＰチャネル / 排尿筋低活動 / ベータ３受容体 / ムスカリン受容体

研究概要

膀胱蓄尿機能障害（過活動膀胱や過知覚膀胱）および排尿筋低活動による尿排出機能障害に対して特に求心性神経伝達系に関与する機構を標的とする新規治療法を探索するため、既存の治療薬である抗コリン薬、α１阻害薬、β３作動薬、PDE5薬の膀胱伸展受容求心性神経活動に対する作用機序を明らかにするとともに、病態モデル動物や間質性膀胱炎患者の膀胱粘膜標本を用いて、求心性神経伝達系に関与する受容体やTRPイオンチャネルの病態に伴う変化を解析した。その結果、TRPM2, A1, V4, T型 およびN型 Caチャンネル, FAAHなどが新規治療標的候補となりうることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of Peripheral Fatty Acid Amide Hydrolase Depresses Activities of Bladder Mechanosensitive Nerve Fibers of the Rat (2014)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Hedlund P, Fullhase C, Ito H, Homma Y, Igawa Y
  • 雑誌名: J Urol
  • DOI: 10.1016/j.juro.2014.04.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of L-arginine, mirabegron, and oxybutynin on the primary bladder afferent nerve activities synchronized with reflexic, rhythmic bladder contractions in the rat (2014)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Homma Y, Igawa Y
  • 雑誌名: Neurourol Urodyn
  • DOI: 10.1002/nau.22571
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) channel in activation of single unit mechanosensitive bladder afferent activities in the rat (2014)
  • 著者名/発表者名: Minagawa T, Aizawa N,Igawa Y, Wyndaele JJ
  • 雑誌名: Neurourol Urodyn
  • DOI: 10.1002/nau.22449
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of urethane-anesthesia on the effect of resiniferatoxin treatment on bladder function in rats with spinal cord injury (2014)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N,Ogawa S, Sugiyama R, Homma Y,Igawa Y
  • 雑誌名: Neurourol Urodyn
  • DOI: 10.1002/nau.22549
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in the function and expression of T-type and N-type calcium channels in the rat bladder after bladder outlet obstruction (2014)
  • 著者名/発表者名: Igawa Y, Kumano S,Aizawa N, Saito Y, Ito H, Watanabe S, Takahashi N, Tajimi M, Nishimatsu H, Homma Y
  • 雑誌名: Journal of Urology 巻: Vol.191(4) ページ: 1159-1167
  • DOI: 10.1016/j.juro.2013.10.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacological profile of β(3)-adrenoceptor agonists in clinical development for the treatment of overactive bladder syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Igawa Y, Michel MC
  • 雑誌名: Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 巻: Vol.386(3) ページ: 177-183
  • DOI: 10.1007/s00210-012-0824-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased mRNA expression of genes involved in pronociceptive inflammatory reactions in bladder tissue of interstitial cystitis (2013)
  • 著者名/発表者名: Homma Y, Nomiya A, Tagaya M, Oyama T, Takagaki K, Nishimatsu H, Igawa Y
  • 雑誌名: J Urol 巻: Vol.190(5)(pii:S0022-5347(13)04414-5.10.1016/j.juro.2013.05.049) ページ: 1925-1931
  • 査読あり
• [雑誌論文] On- and post-treatment symptom relief by repeated instillations of heparin and alkalized lidocaine in interstitial cystitis (2013)
  • 著者名/発表者名: Nomiya A, Naruse T, Niimi A, Nishimatsu H, Kume H,Igawa Y,Homma Y
  • 雑誌名: Int J Urol 巻: Vol.20(11) ページ: 1118-1122
  • DOI: 10.1111/iju.12120
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms of Pelvic Organ Cross-Talk: 2. Impact of Colorectal Distension on Afferent Nerve Activity of the Rat Urinary Bladder (2013)
  • 著者名/発表者名: Minagawa T,Wyndaele M, Aizawa N, Igawa Y、 Wyndaele JJ
  • 雑誌名: J Urol 巻: Vol.190(3) ページ: 1123-1130
  • DOI: 10.1016/j.juro.2013.03.079
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristics of lower urinary tract dysfunction and bladder afferent nerve properties in type 2 diabetic Goto-Kakizaki rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Homma Y, Igawa Y
  • 雑誌名: J Urol 巻: Vol.189(4) ページ: 1580-1587
  • DOI: 10.1016/j.juro.2012.10.060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of High Fat Diet Feeding for 20 Weeks on Lower Urinary Tract Function in Mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Homma Y, Igawa Y
  • 雑誌名: LUTS 巻: Vol.5(2) ページ: 101-108
  • DOI: 10.1111/j.1757-5672.2012.00172.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Mirabegron, a Novel β3-Adrenoceptor Agonist, on Primary Bladder Afferent Activity and Bladder Microcontractions in Rats Compared With the Effects of Oxybutynin (2012)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N,Homma Y, Igawa Y
  • 雑誌名: Eur Urol 巻: Vol.62(6) ページ: 1165-1173
  • DOI: 10.1016/j.eururo.2012.08.056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory effects of phosphodiesterase 5 inhibitor, tadalafil, on mechanosensitive bladder afferent nerve activities of the rat, and on acrolein-induced hyperactivity of these nerves (2012)
  • 著者名/発表者名: Minagawa T, Aizawa N,Igawa Y, Wyndaele JJ
  • 雑誌名: BJU Int 巻: Vol.110(6 PTB) ページ: E259-266
  • DOI: 10.1111/j.1464-410X.2012.11255.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional investigation of β-adrenoceptors in human isolated detrusor focusing on the novel selective β3-adrenoceptor agonist KUC-7322 (2012)
  • 著者名/発表者名: Igawa Y, Schneider T, Yamazaki Y, Tatemichi S, Homma Y, Nishizawa O, Michel MC
  • 雑誌名: Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacil 巻: Vol.385(8) ページ: 759-767
  • DOI: 10.1007/s00210-012-0763-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of the effects of oestrogen deficiency and old age on primary bladder afferent activity and voiding behavior in the ageing female rat (2011)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Iijima K, Rosenbaum JS, Downs TR, Igawa Y, Andersson KE, Wyndaele JJ
  • 雑誌名: British Journal of Urology International 巻: Vol.108(2 Pt2) ページ: E10-16
  • DOI: 10.1111/j.1464-410X.2010.09689.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictive factors for the effect of the α1-D/A adrenoceptor antagonist naftopidil on subjective and objective criteria in patients with neurogenic lower urinary tract dysfunction (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeda M, Homma Y, Araki I, Kakizaki H, Yamanishi T, Yokota T, Gotoh M, Igawa Y,以下5 名
  • 雑誌名: British Journal of Urology International 巻: Vol.108(1) ページ: 100-107
  • DOI: 10.1111/j.1464-410X.2010.09682
  • 査読あり
• [雑誌論文] β-adrenoceptor agonist effects in experimental models of bladder dysfunction (2011)
  • 著者名/発表者名: Michel MC, Ochodnicky P, Homma Y, Igawa Y
  • 雑誌名: Pharmacology & Therapeutics 巻: Vol.131(1) ページ: 40-49
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2011.03.014
  • 査読あり
• [学会発表] 過活動膀胱に対する薬物療法の近未来予測 (2013)
  • 著者名/発表者名: 井川靖彦
  • 学会等名: 第65回西日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 佐賀市
  • 年月日: 2013-11-01
• [学会発表] 治療標的としての膀胱求心路を科学する (2013)
  • 著者名/発表者名: 井川靖彦
  • 学会等名: 第20回日本排尿機能学会ランチョンセミナー7
  • 発表場所: 静岡市
  • 年月日: 2013-09-20
• [学会発表] Age-related changes in detrusor properties and gene expression in the bladder and dorsal root ganglion of the rat and preventative effect of low caloric diet ageinst these changes (2013)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Aizawa N, Fujita Y, Kojima T, Ito M, Homma Y, Kubota Y, Igawa Y
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of the ICS 2013
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2013-08-28
• [学会発表] Inhibitory effect of retigabine, a Kv7 channel activator, on rhythmic bladder contractions and mechanosensitive primary bladder afferent activities in rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N,Wakamatsu D, Matsuya H, Homma Y,Igawa Y
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of the ICS 2013
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2013-08-28
• [学会発表] Effects of TRPM8 channels' inhibition on concious cystometry and single-unit mechanosensitive bladder afferent activities in novel ex vivo model of the rat (2013)
  • 著者名/発表者名: Ito H,Aizawa N,Sugiyama R, Watanabe S, Takahashi N, Tajimi M, Homma Y, Kubota Y, Igawa Y
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of the ICS 2013
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2013-08-28
• [学会発表] Synergic supressive effect of the conbination therapy with silodosin and imidafenacin on non-voiding contractions in male rats with sub-acute bladder outlet obstruction (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama R, Aizawa N, Homma Y, Igawa Y
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of the ICS 2013
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2013-08-28
• [学会発表] Effect of silodosin, a selective alpha1A-adrenoceptor antagonist on primary bladder afferent activity and bladder microcontractions in rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N, Homma Y, Igawa Y
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of the ICS 2013
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2013-08-28
• [学会発表] Urothelium inhibits β-adrenoceptor-mediated relaxation in human detrusor smooth muscle via CAMP- and P2 purinoceptor-dependent mechanism (2013)
  • 著者名/発表者名: Igawa Y, Kumano S, Aizawa N, Ito H, Sugiyama R, Homma Y
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of the ICS 2013
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2013-08-28
• [学会発表] Treatment targets for hypersensitive bladder disorders (overactive bladder and bladder pain syndromes) (2013)
  • 著者名/発表者名: Igawa Y
  • 学会等名: Neuroscience seminar. University of Bristol
  • 発表場所: Bristol,UK
  • 年月日: 2013-06-11
• [学会発表] Pharmacology of the bladder beta3-adrenoceptors (2013)
  • 著者名/発表者名: Igawa Y
  • 学会等名: Young Urology Meeting
  • 発表場所: Bristol,UK
  • 年月日: 2013-06-05
• [学会発表] How to study bladder afferent effect (2013)
  • 著者名/発表者名: Igawa Y
  • 学会等名: TRUST Workshop
  • 発表場所: Leiden,UK
  • 年月日: 2013-05-22
• [学会発表] Similarities and Differences between OAB and BPS/IC (2013)
  • 著者名/発表者名: Igawa Y
  • 学会等名: Joint Meeting of The 3rd International Consultation on Interstitial Cystitis Japan (ICICJ) and The ESSIC Annual Meeting 2013
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2013-03-21
• [学会発表] Effects of silodosin, a selective α1A-adrenoceptor antagonist, on the single primary bladder afferent activity of the rat (2013)
  • 著者名/発表者名: Aizawa N,Homma Y,Igawa Y
  • 学会等名: 28th Annual European Association of Urology(EAU)Congress
  • 発表場所: Milano, Itary
  • 年月日: 2013-03-16
• [学会発表] Pharmacological and surgical treatments of neurogenic lower urinary tract dysfunction in patients with spinal cord injuries. Workshop 17: Spinal Cord Injuries and Neurogenic Bladder. A Continence Promotion Committee Initiative (2012)
  • 著者名/発表者名: Igawa Y
  • 学会等名: The 42th Annual Meeting of the International Continence Society
  • 発表場所: Beijing,China
  • 年月日: 2012-10-15
  • 招待講演
• [学会発表] Beta3 Agonist: A Glimpse of the Future. Parallel Plenary 05: The Overactive Bladder (2012)
  • 著者名/発表者名: Igawa Y
  • 学会等名: The 32nd Congress of the Société Internationale d'Urologie (SIU)
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-10-01
  • 招待講演
• [学会発表] 「過活動膀胱の薬物療法現状と将来」「β―AR 作動薬ミラベクロンの臨床」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 井川靖彦
  • 学会等名: 第14回応用薬理シンポジウム
  • 発表場所: 甲府市
  • 年月日: 2012-09-03
• [学会発表] 過活動膀胱の新規治療標的を求めて:膀胱求心性神経伝達機構に関する最新知見 (2012)
  • 著者名/発表者名: 井川靖彦
  • 学会等名: 第19回日本排尿機能学会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2012-08-30
• [学会発表] JUAアップデート:下部尿路機能障害に対する薬物治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 井川靖彦
  • 学会等名: 第100回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2012-04-22
• [学会発表] Elevated urinary CXCL10 correlates with symptom severity in patients with ulcer type interstitial cystitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Igawa Y, Nomiya A,Homma T, Aizawa N, Nishimatsu H, Akahane S, Homma Y
  • 学会等名: The 27th Annual European Association of Urology(EAU)Congress
  • 発表場所: Paris, France(Poster)
  • 年月日: 2012-02-24
• [学会発表] Bladder afferent activity: the treatment target for overactive bladder and bladder hypersensitivity syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Igawa Y
  • 学会等名: International Urology Conference 2011
  • 発表場所: Glasgow, UK
  • 年月日: 2011-08-31
  • 招待講演
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科・コンチネンス医学講座
  • URL: http://cont-med.umin.jp/