発現タンパクの機能制御に基づいた婦人がんの分子標的治療戦略

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23592409
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 古川 直人 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (50347556)
• 研究分担者: 小林 浩 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (40178330) ; 吉田 昭三 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (40347555) ; 成瀬 勝彦 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (70453165) ; 重富 洋志 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (20433336)
• キーワード: 卵巣癌 / 転写因子 / 細胞周期

研究概要

明細胞腺癌は子宮内膜症が前癌病変である。子宮内膜症性嚢胞内では、貯留する血腫の過剰な「鉄Fe2+」のフェントン反応からフリーラジカルが放出され、小胞体や細胞に酸化ストレスを起こし、細胞およびDNAは破壊される。これまでの研究で、子宮内膜症からの癌化が疑われている卵巣明細胞腺癌細胞に、フリーラジカルを発生させる抗がん剤ブレオマイシンを添加したところ、添加細胞はG2期で細胞周期が停止し、細胞死が誘導されなくなっていた。この現象は転写因子HNF-1betaをノックダウンすることにより消失した。その機序について詳細に検討したところ転写因子HNF-1betaが、G2期においてDNA損傷チェックポイント機構の主要な因子であるchk1タンパクの持続的なリン酸化をもたらしていることが明らかとなった。Chk1のリン酸化にはClaspinの結合が必要であるため、ClaspinとHNF-1betaとの関連を検討した結果、HNF-1beta はClaspin の発現を制御していることが判明した。このことより、HNF-1beta がClaspinの制御を介して、持続的なchk1タンパクのリン酸化を維持していることが判明した。このことが、明細胞腺癌の抗癌剤抵抗性の機序の一つと考えられ、この機序を解除することで、明細胞腺癌の治療効果を改善できることが考えられた。以上より、G2期をターゲットとした抗がん剤とchk1阻害剤の併用により、明細胞腺癌に対する新たな分子標的治療の可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of Cell Death and Induction of G2 Arrest Accumulation in Human Ovarian Clear Cells by HNF-1β Transcription Factor: Chemosensitivity Is Regulated by Checkpoint Kinase CHK1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shigetomi H, Sudo T, Shimada K, Uekuri C, Tsuji Y, Kanayama S, Naruse K, Yamada Y, Konishi N, Kobayashi H.
  • 雑誌名: Int J Gynecol Cancer 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1097/IGC.0000000000000136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk factors for wound complications after surgery for gynecologic malignancies. (2013)
  • 著者名/発表者名: Akasaka J, Furukawa N, Shigemitsu A, Kanayama S, Kawaguchi R, Kobayashi H.
  • 雑誌名: Int J Gynecol Cancer 巻: 23 ページ: 1501-1505
  • DOI: 10.1097/IGC.0b013e3182a2ff25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of the relation between patient characteristics and the state of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with gynecologic cancer receiving paclitaxel and carboplatin. (2013)
  • 著者名/発表者名: Furukawa N, Akasaka J, Shigemitsu A, Sasaki Y, Nagai A, Kawaguchi R, Kobayashi H.
  • 雑誌名: Arch Gynecol Obstet 巻: 289 ページ: 859-864
  • DOI: 10.1007/s00404-013-3058-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toward an understanding of the pathophysiology of clear cell carcinoma of the ovary (Review). (2013)
  • 著者名/発表者名: Uekuri C, Shigetomi H, Ono S, Sasaki Y, Matsuura M, Kobayashi H.
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 6 ページ: 1163-1173
  • DOI: 10.3892/ol.2013.1550
  • 査読あり
• [雑誌論文] Posttreatment cut-off levels of squamous cell carcinoma antigen as a prognostic factor in patients with locally advanced cervical cancer treated with radiotherapy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi R, Furukawa N, Kobayashi H, Asakawa I.
  • 雑誌名: J Gynecol Oncol 巻: 24 ページ: 313-320
  • DOI: 10.3802/jgo.2013.24.4.313.
  • 査読あり
• [雑誌論文] CA-125 cut-off value as a predictor for complete interval debulking surgery after neoadjuvant chemotherapy in patients with advanced ovarian cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Furukawa N, Sasaki Y, Shigemitsu A, Akasaka J, Kanayama S, Kawaguchi R, Kobayashi H.
  • 雑誌名: J Gynecol Oncol 巻: 24 ページ: 141-145
  • DOI: 10.3802/jgo.2013.24.2.141.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Uterine metastasis of lobular breast cancer during adjuvant letrozole therapy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Komeda S, Furukawa N, Kasai T, Washida A, Kobayashi H.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol 巻: 33 ページ: 99-101
  • DOI: 10.3109/01443615.2012.721407.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of the BRCA1/2 mutation as a prognostic marker in primary peritoneal serous cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Naoto Furukawa, Sumire Ohno, Takahiko Kasai, Sachiko Morioka, Fuminori Ito, Yasuhito Tanase, Shoji Haruta, Seiji Kanayama, Ryuji Kawaguchi, Shozo Yoshida, Hiroshi Kobayashi
  • 雑誌名: open j obstet gynecol 巻: 3 ページ: 39151
  • DOI: 10.4236/ojog.2013.39119
  • 査読あり
• [学会発表] 転写因子HNF-1betaは卵 巣明細胞腺癌においてClaspinの発現を制御し、chk1タンパクのリン酸化を維持させる (2013)
  • 著者名/発表者名: 重富洋志, 須藤 保, 吉澤順子, 金山清二, 川口龍二，小林 浩,
  • 学会等名: 第72回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] 明細胞腺癌における転写因子HNF-1betaが制御 するDNA損傷チェックポイント機構の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 重富洋志, 植栗千陽, 梶原宏貴, 棚瀬康仁, 春田祥治，金山清二, 川口龍二，吉田昭三, 古川直 人, 大井豪一，小林 浩, 島田啓司, 須藤 保
  • 学会等名: 第12回日本婦人科がん分子標的研究会学術集会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 20130705-20130706
• [図書] 婦人科癌診療Q&A 一つ上を行く診療の実践 (2014)
  • 著者名/発表者名: 古川直人（共同執筆者として）
  • 総ページ数: 339
  • 出版者: 中外医学社