子宮頸癌に対する新規治療ワクチンの効果増強に関する研究

2012 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 23592436
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 川名 敬 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (60311627)
• キーワード: 癌ワクチン / 子宮頸癌 / アジュバント

研究概要

本研究では、子宮頸癌前癌病変を有する症例に対しHPV16E7発現乳酸菌ワクチン（GLBL101c）を経口投与し、腸管免疫を介して子宮頸部への抗E7粘膜免疫誘導するHPV治療ワクチン開発をめざした。その薬理効果増強のため、漢方アジュバントの有効性を検証した。
E7発現乳酸菌ワクチンの有効性を高めるために、粘膜免疫誘導能の増強を図る目的でアジュバント併用による相乗効果をマウスモデルで検討した。臨床応用されているアジュバントとして、漢方薬とalpha-GalCerの併用を考えた。マウス実験により、GLBL101cに加え、漢方薬（補中益気湯）とalpha-GalCerを併用した経口投与を行った。1, 2, 4, 6週の４クールで経口投与し、7週で腸管リンパ球と脾臓リンパ球を採取し、E7-CMIを調べた。
免疫賦活作用が知られている補中益気湯（HET）と乳酸菌、粘膜アジュバントLTBを併用することによってE7-CMIを粘膜リンパ球に誘導する作用が相乗的に増強すると考えられたが、LTBは毒性の問題からヒトへの投与が難しい。そこで、本年度は、LTBに代わって、ヒトでの使用経験のあるalpha-GalCerを粘膜アジュバントとして用い、同様の検討を行った。マウスに1mg/headのGLBL101cを経口投与する際に、alpha-GalCerとHETを併用することにより、GLBL101c単独と比べて約2倍のE7-CMI上昇が観察された。粘膜リンパ球におけるGLBL101c＋HET+ alpha-GalCer によるE7-CMI誘導能は、GLBL101c＋HET+LTBによる誘導能よりも高いことがわかった

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

癌ワクチン療法では、安全性が高いものの、免疫寛容が問題となる。特に、経口投与ではoral toleranceが危惧される。本研究では検討していないが、本治療薬の長期投与、大量投与はかえってE7に対する特異的免疫寛容を誘導する可能性もある。そこで、E7-CMI誘導を増強する戦略として、アジュバントを導入することを検討した。漢方薬は実地臨床で日常的に使われている薬であり、かつ多くのアジュバント効果が報告されている。中でも補中益気湯（HET）は、昨年度までの検討から最も有望であった。全身性免疫の誘導にはHETのみでも相乗効果が示されたが、粘膜免疫誘導には、HETだけでは効果は乏しく、粘膜アジュバントが必要であることがわかった。そこで、今回の検討では、合成セラミドであるalpha-GalCerをLTBの代わりに用いた。Alpha-GalCerは、抗原提示分子であるCD1dによって提示され、NKT細胞の特異的リガンドである。この併用によって、NKT細胞が活性化され、NK細胞、Th1細胞、CTLがIFNgによって活性化される。NKT細胞系による腸管粘膜免疫が賦活化され、E7に対する獲得免疫誘導が増強したと考えられた。Alpha-GalCerは、樹状細胞療法の活性化剤としてヒトでの投与経験も報告されていることから、今後のアジュバントとして漢方薬とともに実用化が期待される。

今後の研究の推進方策

我々が行っている子宮頸癌前癌病変CIN3に対するHPVE7発現乳酸菌癌ワクチンGLBL101cの第I/IIa相臨床試験の結果では、腸管の粘膜免疫を介して、ヒトの子宮頸部におけるE7特異的細胞性免疫を誘導でき、病理学的有効性が得られていることから、薬理効果に伴った臨床効果と考えられた。GLBL101cの4 cap/日投与における奏効率80%は、明らかな臨床効果を考えられた。
この臨床試験で得られた薬理効果をさらに増強するために、漢方薬と粘膜アジュバントの併用は、さらなる臨床効果の増強と、低コスト化を期待させる。
本研究で行っているマウスでの基礎研究をさらに発展させることで、現行の臨床試験薬との併用をCIN3患者や子宮頸癌患者に対して投与してアジュバント効果を検討できると考えられる。

次年度の研究費の使用計画

E7発現乳酸菌薬GLBL101cと漢方薬＋alpha-GalCerを併用する戦略で、ヒトへの試験を目指すが、そのための前臨床として、抗腫瘍効果や子宮頚部局所での粘膜免疫応答を免疫学的に証明することが必要である。
また、これらの癌ワクチン療法に対する免疫寛容の可能性を検証する必要がある。
次年度はこれらの隙間を埋めることによって、臨床応用へ近づける予定である。

研究成果

• [雑誌論文] The prevalence of cervical regulatory T cells in HPV-related cervical intraepithelial neoplasia (CIN) correlates inversely with spontaneous regression of CIN (2013)
  • 著者名/発表者名: Kojima S, Kawana K, Tomio K, Yamashita A, Taguchi A, Nagamatsu T, Nagasaka K, Matsumoto Y, Arimoto T, Oda K, Wada-Hiraike O, Yano T, Taketani Y, Fujii T, Schust DJ, Kozuma S
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol, 巻: 69 ページ: 134-144
  • DOI: 10.1111/aji.12030
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel interaction between hScrib and PP1γ downregulates ERK signaling and suppresses oncogene-induced cell transformation (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka K, Seiki T, Yamashita A, Massimi P, Subbaiah VK, Thomas M, Kranjec C, Kawana K, Nakagawa S, Yano T, Taketani Y, Fujii T, Kozuma S, Banks L
  • 雑誌名: PLosOne 巻: E-pub ページ: E-pub
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0053752
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effective treatment of pelvic lymphocele by lymphaticovenular anastomosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Todokoro T, Furniss D, Oda K, Kawana K, Narushima M, Mihara M, Kikuchi K, Hara H, Yano T, Koshima I
  • 雑誌名: Gynecol Oncol 巻: E-pub ページ: E-pub
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.2012.11.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between carotenoids and outcome of cervical intraepithelial neoplasia: a prospective cohort study (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujii T, Takatsuka N, Nagata C, Matsumoto K, Oki A, Furuta R, Maeda H, Yasugi T, Kawana K, Mitsuhashi A, Hirai Y, Iwasaka T, Yaegashi N, Watanabe Y, Nagai Y, Kitagawa T, Yoshikawa H
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: E-pub ページ: E-pub
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic human papillomavirus (HPV) vaccines: a novel approach (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawana K, Adachi K, Kojima S, Kozuma S, Fujii T
  • 雑誌名: Open Virol J 巻: 6 ページ: 264-269
  • DOI: 10.2174/1874357901206010264
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adjuvant effect of Japanese herbal medicines on the mucosal type 1 immune response to human papillomavirus (HPV) E7 in mice immunized orally with Lactobacillus-based therapeutic HPV vaccine in a synergistic manner. (2012)
  • 著者名/発表者名: Taguchi A, Kawana K, Yokoyama T, Adachi K, Yamashita A, Tomio K, Kojima S, Oda K, Fujii T, Kozuma S
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 30 ページ: 5368-5372
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2012.06.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide single nucleotide polymorphism arrays as a diagnostic tool in patients with synchronous endometrial and ovarian cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Oda K, Nakagawa S, Murayama-Hosokawa S, Yamamoto S, Ishikawa S, Wang L, Takazawa Y, Maeda D, Wada-Hiraike O, Kawana K, Fukayama M, Aburatani H, Yano T, Kozuma S, Taketani Y
  • 雑誌名: Int J Gynecol Cancer 巻: 22 ページ: 725-731
  • DOI: 10.1097/IGC.0b013e31824c6ea6
  • 査読あり
• [雑誌論文] 14.Genotype-dependent efficacy of a dual PI3K/mTOR inhibitor, NVP-BEZ235, and an mTOR inhibitor, RAD001, in endometrial carcinomas. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shoji K, Oda K, Kashiyama T, Ikeda Y, Nakagawa S, Sone K, Miyamoto Y, Hiraike H, Tanikawa M, Miyasaka A, Koso T, Matsumoto Y, Wada-Hiraike O, Kawana K, et al
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 7 ページ: E-pub
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0037431
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of SIRT1 determines initial step of endometrial receptivity by controlling E-cadherin expression (2012)
  • 著者名/発表者名: Shirane A, Wada-Hiraike O, Tanikawa M, Seiki T, Hiraike H, Miyamoto Y, Sone K, Hirano M, Oishi H, Oda K, Kawana K, Nakagawa S, Osuga Y, Fujii T, Yano T, Kozuma S, Taketani Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 424 ページ: 604-10
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.06.160.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sequential effects of the proteasome inhibitor bortezomib and chemotherapeutic agents in uterine cervical cancer cell lines (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y, Nakagawa S, Wada-Hiraike O, Seiki T, Tanikawa M, Hiraike H, Sone K, Nagasaka K, Oda K, Kawana K, Nakagawa K, Fujii T, Yano T, Kozuma S, Taketani Y.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 29 ページ: 51-7
  • DOI: 10.3892/or.2012.2072
  • 査読あり
• [雑誌論文] The influence of infertility treatment on the prognosis of endometrial cancer and atypical complex endometrial hyperplasia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ichinose M, Fujimoto A, Osuga Y, Minaguchi T, Kawana K, Yano T, Kozuma S.
  • 雑誌名: Int J Gynecol Cancer 巻: 23 ページ: 288-93
  • DOI: 10.1097/IGC.0b013e31827c18a1
  • 査読あり
• [雑誌論文] 12.Retreatment with nedaplatin in patients with recurrent gynecological cancer after the development of hypersensitivity reaction to carboplatin (2012)
  • 著者名/発表者名: Arimoto T, Oda K, Nakagawa S, Kawana K, Tsukazaki T, Adachi K, Matsumoto Y, Yano T, Kozuma S, Taketani Y.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res 巻: 39 ページ: 336-40
  • DOI: 10.1111/j.1447-0756.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low-grade endometrial stromal sarcoma developing in a postmenopausal woman under toremifene treatment for breast cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Kashiyama T, Oda K, Kawana K, Arimoto T, Kanetaka Y, Takazawa Y, Maeda D, Nakagawa S, Yano T, Kozuma S.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res 巻: 39 ページ: 424-9
  • DOI: 10.1111/j.1447-0756.2012
  • 査読あり
• [学会発表] HPVに対する腸管粘膜免疫を介した子宮頸癌治療ワクチンの開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 川名 敬
  • 学会等名: 日本薬学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130327-20130329
  • 招待講演
• [学会発表] HPV-associated cancer and development of a novel anti-cancer HPV therapeutic vaccine (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawana K
  • 学会等名: 19th International Charles Heidelberger Symposium
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 20130214-20130216
  • 招待講演
• [学会発表] 性感染症に対する粘膜免疫を介したワクチン開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 川名 敬
  • 学会等名: 第16回日本ワクチン学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20121116-20121117
  • 招待講演
• [学会発表] Current issues and future for prophylactic and therapeutic HPV vaccines, (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawana K
  • 学会等名: 第10回日本臨床腫瘍学会 ワークショップ
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20120725-20120728
  • 招待講演
• [産業財産権] 粘膜免疫賦活化剤及びHPV感染症治療用経口医薬組成物 (2012)
  • 発明者名: 川名 敬
  • 権利者名: 国立大学法人東京大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2012-138943
  • 出願年月日: 2012-06-20