子宮体癌・卵巣明細胞腺癌における新規分子標的治療法とそのバイオマーカーの探索

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23592437
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 織田 克利 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (30359608)
• キーワード: PI３K / TP53 / アポトーシス / 遺伝子変異 / バイオマーカー / 卵巣明細胞腺癌

研究概要

【目的】卵巣明細胞腺癌は既存の化学療法に抵抗性であり、新規の治療標的・治療法の開発が喫緊の課題である。そこで、卵巣明細胞腺癌において活性化しているシグナル伝達経路としてPI3K/mTORに着目し、同経路阻害剤の抗腫瘍効果とその有効性を予測するバイオマーカーを探索した。
【方法】卵巣明細胞腺癌細胞株9株を用い、PI3K/mTOR同時阻害剤DS-7423 (ヒト固形癌で臨床第I相試験進行中）を添加し、その抗腫瘍効果をin vitroおよびin vivoで検討した。卵巣漿液性腺癌株7株と比較検討を行った。
【成績】DS‐7423は濃度依存的に全細胞株で腫瘍増殖抑制効果を示し、卵巣漿液性腺癌株よりも有意に感受性株が多かった。皮下移植ヌードマウスモデルにおけるin vivo実験を卵巣明細胞腺癌3株で施行したところ、いずれの株においても、DS-7423は濃度依存的に有意に腫瘍増殖を抑制した。また、156nM以上の濃度を添加した際にアポトーシス誘導が確認された。アポトーシス誘導細胞は、TP53変異を有さない株で有意に比率が高く、DS-7423添加により、TP53依存性アポトーシスを制御する遺伝子（TP53AIP1, PUMA)の発現が誘導されることが明らかとなった。さらに、TP53の発現を抑制するとアポトーシス誘導能、および細胞増殖能が抑えられることが確認された。
【結論】PI3K/mTOR同時阻害剤は、卵巣明細胞腺癌において新規の分子標的治療として有望であることが示された。また、本経路阻害剤によりTP53依存性に細胞死が誘導されること、およびTP53変異の有無がその有効性を予測するバイオマーカーである可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Antitumor Activity and Induction of TP53-Dependent Apoptosis toward Ovarian Clear Cell Adenocarcinoma by the Dual PI3K/mTOR Inhibitor DS-7423. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kashiyama T, Oda K, Ikeda Y, Shiose Y, Hirota Y, Inaba K, Makii C, Kurikawa R, Miyasaka A, Koso T, Fukuda T, Tanikawa M, Shoji K, Sone K, Arimoto T, Wada-Hiraike O, Kawana K, Nakagawa S, Matsuda K, McCormick F, Aburatani H, Yano T, Osuga Y, Fujii T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e87220(1-12)
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0087220
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-tumor activity of olaparib, a poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor, in cultured endometrial carcinoma cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyasaka A, Oda K, Ikeda Y, Wada-Hiraike O, Kashiyama T, Enomoto A, Hosoya N, Koso T, Fukuda T, Inaba K, Sone K, Uehara Y, Kurikawa R, Nagasaka K, Matsumoto Y, Arimoto T, Nakagawa S, Kuramoto H, Miyagawa K, Yano T, Kawana K, Osuga Y, Fujii T
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 14 ページ: 179(1-10)
  • DOI: 10.1186/1471-2407-14-179
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-risk human papillomavirus correlates with recurrence after laser ablation for treatment of patients with cervical intraepithelial neoplasia 3: A long-term follow-up retrospective study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inaba K, Nagasaka K, Kawana K, Arimoto T, Matsumoto Y, Tsuruga T, Mori Uchino M, Miura S, Sone K, Oda K, Nakagawa S, Yano T, Kozuma S, Fujii T
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res 巻: 40 ページ: 554-560
  • DOI: 10.1111/jog.12196
  • 査読あり
• [雑誌論文] Matrix Metalloproteinase (MMP)-9 in Cancer-Associated Fibroblasts (CAFs) Is Suppressed by Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids In Vitro and In Vivo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Taguchi A, Kawana K, Tomio K, Yamashita A, Isobe Y, Nagasaka K, Koga K, Inoue T, Nishida H, Kojima S, Adachi K, Matsumoto Y, Arimoto T, Wada-Hiraike O, Oda K, Kang JX, Arai H, Arita M, Osuga Y, Fujii T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e89605(1-7)
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0089605
  • 査読あり
• [雑誌論文] 婦人科系がんにおけるゲノム解読（TCGAの成果も含む） (2014)
  • 著者名/発表者名: 織田克利
  • 雑誌名: 実験医学増刊 巻: in press ページ: in press
• [雑誌論文] Cyclin D1 harboring the T286I mutation promotes oncogenic activation in endometrial cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Oda K, Hiraike-Wada O, Koso T, Miyasaka A, Kashiyama T, Tanikawa M, Sone K, Nagasaka K, Maeda D, Kawana K, Nakagawa S, Fukayama M, Tetsu O, Fujii T, Yano T, Kozuma S
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 30 ページ: 584-588
  • DOI: 10.3892/or.2013.2515
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary vaginal calculus in a middle-aged woman with mental and physical disabilities. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Oda K, Matsuzawa N, Shimizu K
  • 雑誌名: Int Urogynecol J 巻: 24 ページ: 1229-1231
  • DOI: 10.1007/s00192-012-1902-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retreatment with nedaplatin in patients with recurrent gynecological cancer after the development of hypersensitivity reaction to carboplatin. (2013)
  • 著者名/発表者名: Arimoto T, Oda K, Nakagawa S, Kawana K, Tsukazaki T, Adachi K, Matsumoto Y, Yano T, Kozuma S, Taketani Y
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res 巻: 39 ページ: 336-340
  • DOI: 10.1111/j.1447-0756.2012.01917.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low-grade endometrial stromal sarcoma developing in a postmenopausal woman under toremifene treatment for breast cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kashiyama T, Oda K, Kawana K, Arimoto T, Kanetaka Y, Takazawa Y, Maeda D, Nakagawa S, Yano T, Kozuma S
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res 巻: 39 ページ: 424-429
  • DOI: 10.1111/j.1447-0756.2012.01915.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome wide association stu (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanikawa C, Okada Y, Takahashi A, Oda K, Kamatani N, Kubo M, Nakamura Y, Matsuda K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e63821(1-8)
  • DOI: 10.1371/journal.pone.006382
  • 査読あり
• [雑誌論文] Omega-3 polyunsaturated Fatty acids suppress the cystic lesion formation of peritoneal endometriosis in transgenic mouse models. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomio K, Kawana K, Taguchi A, Isobe Y, Iwamoto R, Yamashita A, Kojima S, Mori M, Nagamatsu T, Arimoto T, Oda K, Osuga Y, Taketani Y, Kang JX, Arai H, Arita M, Kozuma S, Fujii T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e73085(1-8)
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0073085
  • 査読あり
• [雑誌論文] Claudin-18 overexpression in intestinal-type mucinous borderline tumour of the ovary. (2013)
  • 著者名/発表者名: Halimi SA, Maeda D, Shinozaki-Ushiku A, Koso T, Matsusaka K, Tanaka M, Arimoto T, Oda K, Kawana K, Yano T, Fujii T, Fukayama M
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 63 ページ: 534-544
  • DOI: 10.1111/his.12182
  • 査読あり
• [雑誌論文] The prevalence of cervical regulatory T cells in HPV-related cervical intraepithelial neoplasia (CIN) correlates inversely with spontaneous regression of CIN. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kojima S, Kawana K, Tomio K, Yamashita A, Taguchi A, Miura S, Adachi K, Nagamatsu T, Nagasaka K, Matsumoto Y, Arimoto T, Oda K, Wada-Hiraike O, Yano T, Taketani Y, Fujii T, Schust DJ, Kozuma S
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol 巻: 69 ページ: 134-141
  • DOI: 10.1111/aji.12030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased tissue levels of omega-3 polyunsaturated fatty acids prevents pathological preterm birth. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Kawana K, Tomio K, Taguchi A, Isobe Y, Iwamoto R, Masuda K, Furuya H, Nagamatsu T, Nagasaka K, Arimoto T, Oda K, Wada-Hiraike O, Yamashita T, Taketani Y, Kang JX, Kozuma S, Arai H, Arita M, Osuga Y, Fujii T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 3 ページ: 3113(1-7)
  • DOI: 10.1038/srep03113
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of multifunctional transcription factor TFII-I and putative tumour suppressor DBC1 in cell cycle and DNA double strand damage repair. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanikawa M, Wada-Hiraike O, Yoshizawa-Sugata N, Shirane A, Hirano M, Hiraike H, Miyamoto Y, Sone K, Ikeda Y, Kashiyama T, Oda K, Kawana K, Katakura Y, Yano T, Masai H, Roy AL, Osuga Y, Fujii T
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 109 ページ: 3042-3048
  • DOI: 10.1038/bjc.2013.532
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of transition to invasive cancer, on basis of genomic instability and genetic alterations, and identification of a novel biomarker to predict poor prognosis in endometrial carcinomas (2013)
  • 著者名/発表者名: Oda K
  • 雑誌名: Acta Obst Gynaec Jpn 巻: 65 ページ: 2388-2401
• [学会発表] 新規PI3K/mTOR同時阻害剤DS-7423は卵巣明細胞腺癌においてp53依存性アポトーシスを誘導する (2014)
  • 著者名/発表者名: 樫山 智子, 織田 克利, 池田悠至, 塩瀬能伸, 廣田泰秀, 宮坂亞希, 福田友彦, 稲葉可奈子, 庄司恵子, 平池修, 川名敬, 矢野哲, 藤井知行, 上妻志郎
  • 学会等名: 第13回婦人科がん分子標的研究会
  • 発表場所: 鳥取
  • 年月日: 20140315-20140315
• [学会発表] Perspective on molecular targeted therapy for endometrial cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Katsutoshi Oda
  • 学会等名: The 3rd Biennial Meeting of ASGO & the 55th Meeting of JSGO
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 20131214-20131214
  • 招待講演
• [学会発表] Comparison of genomic alteration patterns between ovarian clear cell carcinoma and renal cell carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Kayo Asada, Takahiro Koso, Katsutoshi Oda, Yuriko Uehara, Shogo Yamamoto, Kenji Tatsuno, Hiroki Ueda, Reiko Kurikawa, Yuji Ikeda, Osamu Hiraike, Kei Kawana, Tetsu Yano, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii, Hiroyuki Aburatani
  • 学会等名: AACR Special Conference: Advances in Ovarian Cancer Research: From Concept to Clinic
  • 発表場所: Miami, FL, USA
  • 年月日: 20130919-20130919
• [学会発表] 40歳以上の卵巣悪性胚細胞腫瘍の臨床像の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 南川麻里, 織田克利, 有本貴英, 曾根献文, 前田大地, 松本陽子, 長阪一憲, 三浦紫保, 佐藤英貴, 上原ゆり子, 宮本雄一郎, 川名敬, 藤井知行, 上妻志郎
  • 学会等名: 第54回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130719-20130719
• [学会発表] 子宮体癌へのPARP阻害剤Olaparibの有効性の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮坂亞希, 織田克利, 池田悠至, 樫山智子, 稲葉可奈子, 福田友彦, 神尊貴裕, 蔵本博行, 平池修, 川名敬, 矢野哲, 藤井知行, 上妻志郎
  • 学会等名: 第12回婦人科がん分子標的研究会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 20130705-20130705
• [学会発表] 卵巣低悪性度奬液性腺癌の臨床像 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松村 慶子, 織田 克利, 神尊 貴裕, 有本 貴英, 松本 陽子, 長阪 一憲, 三浦 紫保, 佐藤 英貴, 川名 敬, 藤井 知行, 矢野 哲, 上妻 志郎
  • 学会等名: 第65回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20130512-20130512
• [学会発表] 新規PI3K/mTOR同時阻害剤DS-7423は卵巣明細胞腺癌において腫瘍増殖を抑制しp53依存性アポトーシスを誘導する (2013)
  • 著者名/発表者名: 樫山 智子, 織田 克利, 池田 悠至, 宮坂 亞希, 福田 友彦, 稲葉 可奈子, 庄司 恵子, 平池 修, 川名 敬, 藤井 知行, 矢野 哲, 上妻 志郎
  • 学会等名: 第65回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20130512-20130512
• [学会発表] シンポジウム1（腫瘍） 婦人科癌の浸潤・転移機構の解明と臨床応用： ゲノム不安定性・遺伝子変異に基づく子宮体癌の浸潤能獲得と分子生物学的予後不良因子の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 織田 克利
  • 学会等名: 第65回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20130510-20130510
• [学会発表] 抗マラリア薬クロロキンは子宮体癌の新規抗がん剤となりうる (2013)
  • 著者名/発表者名: 福田 友彦, 織田 克利, 樫山 智子, 宮坂 亞希, 稲葉 可奈子, 神尊 貴裕, 池田 悠至, 平池 修, 川名 敬, 藤井 知行, 矢野 哲, 上妻 志郎
  • 学会等名: 第65回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20130510-20130510
• [学会発表] 子宮体癌においてMAPK経路は治療ターゲットとなりうる (2013)
  • 著者名/発表者名: 稲葉 可奈子, 織田 克利, 福田 友彦, 宮坂 亞希, 樫山 智子, 池田 悠至, 蔵本 博行, 平池 修, 川名 敬, 藤井 知行, 矢野 哲, 上妻 志郎
  • 学会等名: 第65回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20130510-20130510
• [学会発表] 子宮体癌に対するPARP阻害剤Olaparibの有効性の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮坂 亞希, 織田 克利, 池田 悠至, 稲葉 可奈子, 福田 友彦, 神尊 貴裕, 蔵本 博行, 平池 修, 川名 敬, 藤井 知行, 矢野 哲, 上妻 志郎
  • 学会等名: 第65回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20130510-20130510
• [学会発表] Induction of apoptosis in ovarian clear cell carcinomas with wild-type TP53 by inhibiting PI3K/mTOR signaling pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Kashiyama, Katsutoshi Oda, Yuji Ikeda, Yoshinobu Shiose, Yasuhide Hirora, Aki Miyasaka, Takahiro Koso, Kanako Inaba, Tomohiko Fukuda, Keiko Shoji, Michihiro Tanikawa, Kazunori Nagasaka, Osamu Hiraike-Wada, Kei Kawana, Hiroyuki Aburatani, Shunsuke Nakagawa, Tomoyuki Fujii, Tetsu Yano, Shiro Kozuma
  • 学会等名: 104th AACR (American Association for Cancer Research) annual meeting,2013
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 20130408-20130408
• [学会発表] Cyclin D1 harboring T286I mutation promotes oncogenic activation in endometrial cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuji Ikeda, Katsutoshi Oda, Takahiro Koso, Aki Miyasaka, Tomoko Kashiyama, Osamu Hiraike-Wada, Daichi Maeda, Kei Kawana, Shunsuke Nakagawa, Osamu Tetsu, Yoshihiro Kikuchi, Tomoyuki Fujii, Tetsu Yano, Shiro Kozuma
  • 学会等名: 104th AACR (American Association for Cancer Research) annual meeting,2013
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 20130407-20130407
• [学会発表] 卵巣明細胞腺癌の統合的ゲノム解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 神尊貴裕、織田克利, 他
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-04
• [学会発表] 卵巣明細胞腺癌と腎明細胞腺癌におけるゲノム異常様式の類似・相違点の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 浅田佳代、神尊貴裕、織田克利, 他
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-04
• [学会発表] 子宮体がんにおいてMAPK経路は治療ターゲットとなりうる (2013)
  • 著者名/発表者名: 稲葉可奈子、織田克利, 他
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-03
• [学会発表] サイクリンD依存性キナーゼ比活性値は子宮体癌における予後予測の新規バイオマーカーである (2013)
  • 著者名/発表者名: 池田悠至、織田克利, 他
  • 学会等名: 第65回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2013-05-10