研究課題
本研究は、卵巣癌のなかでも難治性な明細胞腺癌の治療法の開発を目指して、卵巣癌の標的分子であるHB-EGFと明細胞腺癌の遺伝子背景との関連を明らかにし、標的分子としてのHB-EGFの意義を検証することを目的とした。HB-EGFは、三次元増殖に必須の分子であることを利用して、2次元培養条件下の細胞とマトリゲルを用いた3次元培養条件下の細胞、SCID MOUSE上で形成された腫瘍から抽出したRNAを比較して、3つのアレイシステム(発現アレイ、microRNAアレイ、CGHアレイ)を利用しHB-EGF発現に関わる遺伝子の探索を行った。発現アレイの結果により、HB-EGFの発現亢進とともに血管新生に関わる遺伝子群、脂質代謝に関わる遺伝子群の亢進を認めた。これらの遺伝子群の発現解析を行うと、HB-EGFの発現を抑制すると血管新生に関わる遺伝子群の発現も抑制され、このことよりHB-EGFは腫瘍の血管新生を調整していることが示された。また、HB-EGFはautocrine loopによりその発現が増強しているが、脂質代謝に関わる遺伝子群がHB-EGFのautocirne loopを亢進させており、HB-EGFの特異的抑制剤と脂質代謝の抑制剤の相乗的抗腫瘍効果を認めた。これらの遺伝子群の発現は卵巣明細胞癌の予後と関連し、HB-EGFの発現と相関していた。以上の成果より、HB-EGFの発現に関与する遺伝子分子が絞り込まれた。来年度はHB群、Non-HB群の代表的細胞株を用いて発現アレイ、microRNAアレイ、CGHアレイを用いて、発現調節に関わる遺伝子を探索し、HB-EGF抑制剤により有用な効果を示す遺伝子群の探索を行っていく。
1: 当初の計画以上に進展している
卵巣明細胞腺癌においてHB-EGFが標的分子となることが証明された。更に、発現アレイを用いてHB-EGFの発現調節に関わる遺伝子群や転写因子及びHB-EGFによって制御されている遺伝子群の同定までを現在遂行できている。
現在、アレイシステム(発現アレイ、microRNAアレイ、CGHアレイ)の中で、microRNAアレイとCGHアレイによる解析を行っている。来年度はその解析から同定された遺伝子群やmicroRNAをもとにHB群、Non-HB群の代表的細胞株を用いてHB-EGF抑制剤により有用な効果を示す遺伝子群の探索を行っていく。更には、卵巣癌組織を用いて、探索されたHB-EGFと関連のある遺伝子の発現の比較検討を行う。
アレイシステム(発現アレイ、microRNAアレイ、CGHアレイ)に必要なアレイの購入、アレイシステムによって同定された遺伝子群やmicroRNAの検討のための研究試料の購入及び卵巣組織を用いたHB-EGFと関連のある遺伝子群の発現の比較検討を行うための研究試料の購入に使用する予定である。
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