好酸球性副鼻腔炎の病態形成におけるサイトカインネットワークの解明と創薬展開

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23592511
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 岡野 光博 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (60304359)
• 研究分担者: 假谷 伸 岡山大学, 大学病院, 講師 (10274226)
• キーワード: サイトカイン / 副鼻腔炎 / 好酸球 / 黄色ブドウ球菌 / 真菌 / プロテアーゼ / プロスタグランジン / 衛生仮説

研究概要

好酸球性副鼻腔炎の病態形成におけるｻｲﾄｶｲﾝﾈｯﾄﾜｰｸの解明として、鼻副鼻腔粘膜におけるｻｲﾄｶｲﾝの発現、好酸球性副鼻腔炎の外的因子とされる黄色ﾌﾞﾄﾞｳ球菌外毒素や真菌抗原に対するｻｲﾄｶｲﾝ産生、ｻｲﾄｶｲﾝ産生を制御する微生物ｺﾝﾎﾟｰﾈﾝﾄやﾌﾟﾛｽﾀｸﾞﾗﾝｼﾞﾝの解析を行った。ｻｲﾄｶｲﾝの発現については、自然免疫ﾘﾝﾊﾟ球の誘導にも強く関わるIL-18やIL-33の鼻茸における発現を免疫染色にて観察した。IL-18は主に上皮に発現していたが、浸潤炎症細胞にも発現していた。IL-33は上皮や浸潤炎症細胞に加え、血管内皮細胞にも発現していた。IL-18に関しては浸潤細胞での陽性細胞数とCTｽｺｱおよび鼻茸浸潤好酸球数との間で正の相関を認めた。鼻茸細胞からのIL-18およびIL-33産生はﾌﾟﾛﾃｱｰｾﾞ刺激により誘導された。鼻茸細胞は黄色ﾌﾞﾄﾞｳ球菌ｴﾝﾃﾛﾄｷｼﾝの刺激により、IL-5やIL-13などのTh2型ｻｲﾄｶｲﾝに加え、IFN-γなどのTh1型ｻｲﾄｶｲﾝ、さらにはIL-17AなどのTh17型ｻｲﾄｶｲﾝを産生した。中和抗体によってIL-18の働きをﾌﾞﾛｯｸすると、ｴﾝﾃﾛﾄｷｼﾝにより誘導される鼻茸細胞からのIL-5、IL-13、IFN-γの産生は有意に抑制されたが、IL-17Aの産生に関しては有意な変動を認めなかった。さらにｻｲﾄｶｲﾝﾈｯﾄﾜｰｸ成立のﾒｶﾆｽﾞﾑｦ検討するために、衛生仮説に注目した。TLR4ｱｺﾞﾆｽﾄであるLPSの前曝露はｴﾝﾃﾛﾄｷｼﾝにより誘導されるIL-5、IL-13、IFN-γ、IL-17A産生を全て抑制した。この抑制作用は後曝露ではみられなかった。LPSの抑制作用はPGE2産生作用を介していた。鼻茸細胞をCOX阻害すると、LPS単独でもIL-5およびIL-13産生が誘導された。一方、その産生頻度や産生量はｴﾝﾃﾛﾄｷｼﾝに比べ低かった。以上の結果より、黄色ブドウ球菌の外毒素、真菌抗原、TLRアゴニスト、プロテアーゼなどの微生物コンポーネントはサイトカインネットワークを活性化し、鼻茸の形成や難治化に関与することが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Pulmonary function in patients with chronic rhinosinusitis and allergic rhinitis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kariya S, Okano M, Oto T, Higaki T, Makihara S, Haruna T, Nishizaki K.
  • 雑誌名: Journal of Laryngology and Otology 巻: 128 ページ: 255-262
  • DOI: 10.1017/S0022215114000450.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cellular responses to Staphylococcus aureus alpha-toxin in chronic rhinosinusitis with nasal polyps. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okano M, Fujiwara T, Kariya S, Higaki T, Haruna T, Matsushita O, Noda Y, Makihara S, Kanai K, Noyama Y, Taniguchi M, Nishizaki K.
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 未定 ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neutralizing antibody against granulocyte/macrophage colony-stimulating factor inhibits inflammatory response in experimental otitis media. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kariya S, Okano M, Higaki T, Makihara S, Haruna T, Eguchi M, Nishizaki K.
  • 雑誌名: Laryngoscope 巻: 123 ページ: 1514-1518
  • DOI: 10.1002/lary.23795
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of IL-18 expression and release in the pathogenesis of chronic rhinosinusitis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Okano M, Fujiwara T, Makihara S, Fujiwara R, Higaki T, Kariya S, Noda Y, Haruna T, Nishizaki K.
  • 雑誌名: International Archives of Allergy and Immunology 巻: 160 ページ: 275-286
  • DOI: 10.1159/000341668
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of toll-like receptors in chronic otitis media and cholesteatoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirai H, Kariya S, Okano M, Fukushima K, Kataoka Y, Maeda Y, Nishizaki K.
  • 雑誌名: International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology 巻: 77 ページ: 674-676
  • DOI: 10.1016/j.ijporl
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severity assessment of Japanese cedar pollinosis using the practical guideline for the management of allergic rhinitis in Japan and the allergic rhinitis and its impact of asthma guideline. (2013)
  • 著者名/発表者名: Gotoh M, Yuta A, Okano M, Ohta N, Matsubara A, Okubo K.
  • 雑誌名: Allergolgy International 巻: 62 ページ: 181-189
  • DOI: 10.2332/allergolint.12-OA-0498
  • 査読あり
• [雑誌論文] Determining minimal clinically important differences in Japanese cedar/cypress pollinosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Higaki T, Okano M, Kariya S, Fujiwara T, Haruna T, Hirai H, Murai A, Gotoh M, Okubo K, Yonekura S, Okamoto Y, Nishizaki K.
  • 雑誌名: Allergolgy International 巻: 62 ページ: 487-493
  • DOI: 10.2332/allergolint.13-OA-0570.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cystatin SN upregulation in patients with seasonal allergic rhinitis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Imoto Y, Tokunaga T, Matsumoto Y, Hamada Y, Ono M, Yamada T, Ito Y, Arinami T, Okano M, Noguchi E, Fujieda S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e67057
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0067057
  • 査読あり
• [学会発表] Th2サイトカイン阻害薬の可能性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡野光博
  • 学会等名: 第63回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20131128-30
• [学会発表] アレルギー性鼻炎におけるMinimal Persistent Inflammation (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡野光博
  • 学会等名: 第63回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20131128-30
• [学会発表] アレルギー性鼻炎の治療-点鼻ステロイドの利点 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡野光博
  • 学会等名: 第25回日本アレルギー学会春季臨床大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130511-12
• [図書] 風邪症候群のハイリスクグループ. 風邪症候群と関連疾患-そのすべてを知ろう (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡野光博（川内秀之編集）
  • 総ページ数: 282
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 舌下免疫療法の適応と禁忌. 舌下免疫療法の実際と対応. (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡野光博（日本鼻科学会編）
  • 総ページ数: 22
  • 出版者: 日本鼻科学会