ドナー由来間葉系幹細胞による眼慢性移植片対宿主病の発症機構と新規治療法の開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23592590
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 小川 葉子 慶應義塾大学, 医学部, 特任准教授 (30160774)
• キーワード: ドライアイ / 眼免疫 / 涙腺 / 線維化 / 間葉系幹細胞 / 造血幹細胞 / 炎症

研究概要

本研究では、ドナー間葉系幹細胞(MSC)由来線維芽細胞分画を単離して骨髄移植を行い、線維化病変部位とドナーMSC由来線維芽細胞の浸潤部位の局在と浸潤を明らかにした。、またMSCの遊走経路や病変部位での関わりを解析した。ドナーMSC移植では全骨髄細胞移植と類似の慢性GVHD様所見が涙腺をはじめとするGVHD標的臓器に出現した。ドナーMSCと相互作用をするT細胞の役割をドナーとレシピエントの細胞から解析し、両者が活性化し病態に関与する事を確認した。
最終年度ではMSC移植による慢性GVHD類似マウスモデルにおいて末梢血のIL-6、抑制性T細胞、Th-17T細胞数の推移を移植前よりprospective に検討した。ドナーMSC移植後に各分子の経時的な変化と線維化及びドナーMSC由来線維芽細胞数との関連を検討した。ドナーMSC移植4週後にGVHD様変化を示すレシピエントの血中IL-6が、レシピエントタイプのMSCを移植したコントロールに比して有意な上昇を示し、脾臓細胞の抑制性T細胞はコントロールに比し移植後3週時に減少を示していることを確認した。マウスモデル涙腺、結膜組織切片についても同様の分子と各種Ｔ細胞の検証をしドナーMSCとTh 17 細胞との相互作用部位を見出した。
MSC除去移植を施行後、涙腺および結膜ならびにGVHD各臓器での線維化抑制を確認した。今後は安全性の高いMSC除去移植の可能性を追究し臨床応用の可能性を検討する。

研究成果

• [雑誌論文] 小児のドライアイ (2014)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子
  • 雑誌名: 小児科 巻: 3 ページ: 287-295
• [雑誌論文] International chronic ocular graft-vs-host-disease (GVHD) consensus group: Proposed diagnostic criteria for chronic GVHD (Part I) (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Kim SK, Dana R, Clayton J, Jain S, Rosenblatt MI, Perez VL, Shikari H, Riemens A, Tsubota K. International chronic ocular graft-vs-host-disease (GVHD) consensus group: Proposed diagnostic criteria for chronic GVHD (Part I).
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 3 ページ: 3419
  • DOI: DOI:10.1038/srep03419 (2013)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression and localization of aging markers in lacrimal gland of chronic graft-versus-host disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawai M, Ogawa Y, Shimmura S, Ohta S, Suzuki T, Kawamura N, Kuwana M, Kawakami Y, Tsubota K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 3 ページ: 2455
  • DOI: DOI:10.1038/ srep02455 (2013)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II type 1 receptor antagonist attenuates lacrimal gland, lung, and liver fibrosis in a murine model of chronic graft-versus-host disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi S, Ogawa Y, Shimmura S, Kawakita T, Hatou S, Satofuka S, Nakamura S, Imada T, Miyashita H, Yoshida S, Yaguchi T, Ozawa Y, Mori T, Okamoto S, Kawakami Y, Ishida S, Tsubota K.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 ページ: e64724.
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0064724
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validation of different sets of criteria for the diagnosis of Sjogren's syndrome in Japanese patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi H, Hagiwara S, Asashima H, Umehara H, Kawakami A, Nakamura H, Sano H, Tsubota K, Ogawa Y, Takamura E, Saito I, Inoue H, Nakamura S, Moriyama M, Takeuchi T, Tanaka Y, Hirata S, Mimori T, Matsumoto I, Sumida T.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 23 ページ: 219-225
  • DOI: DOI 10.1007/s10165-012-0812-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dry eye disease and inflammation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Tsubota K. Review Article. 2013 .
  • 雑誌名: Inflamm Regen. 巻: 33 ページ: 238-248
  • 査読あり
• [学会発表] Primary and secondary surveys on epidemiology of Sogren's syndrome in all Japan. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi H, Asashima H, Umehara H, Kawakami A, Nakamura H, Sano H, Tsubota K, Ogawa Y, Takamura E, Saito I, Inoue H, Nakamura S, Moriyama M, Takeuchi T, Tanaka Y, Hirata S, Mimori T, Ohta A, Matsumoto I, Sumida T.
  • 学会等名: The 12th International Symposium on Sjogren's Syndrome
  • 発表場所: Kyoto, JAPAN
  • 年月日: 20131009-20131012
• [学会発表] Donor mesenchymal stem cells induce immune response in lacrimal gland chronic graft versus host disease in an animal model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Shimmura S, Morikawa S, Mabuchi Y, Sato Y, Suzuki S, Yaguchi T, Inaba, T, Yaguchi S, Okamoto S, Kawakami Y, Okano H, Maztsuzaki Y, Tsubota K.
  • 学会等名: The 12th International Symposium on Sjogren's Syndrome
  • 発表場所: Kyoto, JAPAN
  • 年月日: 20131009-20131012
• [学会発表] International chronic ocular graft versus host disease (GVHD) consensus group: Proposal of new diagnostic criteria for chronic GVHD (Part I). (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Kim SK, Dana R, Clayton J, Jain S, Rosenblatt MI, Perez VL, Shikari H, Riemens A, Tsubota K.
  • 学会等名: The 7th International Conference on the Tear Film & Ocular Surface: Basic Science and Clinical Relevance; Taormina, Sicily, Italy. 18-21 Sep 2013
  • 発表場所: Taormina, Sicily, Italy.
  • 年月日: 20130918-20130921
• [学会発表] Analysis of fibrosis in IgG4-related Mikulicz's disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukui M, Ogawa Y, Shimmura S, Hatou S, Ichihashi Y, Yaguchi S, Hirayama M, Kawakita T, Tsubota K.
  • 学会等名: The 7th International Conference on the Tear Film & Ocular Surface: Basic Science and Clinical Relevance; 18-21 Sep 2013
  • 発表場所: Taormina, Sicily, Italy.
  • 年月日: 20130918-20130921
• [学会発表] シンポジウム１ シェーグレン症候群の臓器病変と腺病変の最前線 炎症とドライアイ. (2013)
  • 著者名/発表者名: 小川 葉子
  • 学会等名: 第22回日本シェーグレン症候群学会学術集会.
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20130913-20130914
  • 招待講演
• [学会発表] 若手ドライアイ研究者育成プログラム 上皮に着目した研究. (2013)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子
  • 学会等名: 第7回箱根ドライアイクラブ.
  • 発表場所: 神奈川
  • 年月日: 20130531-20130601
  • 招待講演
• [学会発表] Donor mesenchymal stem cells expressing MHC class II molecule trigger immune responses in an animal model of lacrimal gland chronic graft-versus-host disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Shimmura S, Yaguchi S, Inaba T, Tsubota K.
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2013, 5-9 May 2013
  • 発表場所: Seattle, USA
  • 年月日: 20130505-20130509
• [学会発表] The regeneration potential of mouse lacrimal gland following duct ligation procedure (2013)
  • 著者名/発表者名: Liu Y, Kawakita T, Sugiyama M, Hirayama M, Kawashima M, Ogawa Y, Ito M, Shimmura S, Tsubota K.
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2013, 5-9 May 2013
  • 発表場所: Seattle, USA
  • 年月日: 20130505-20130509
• [学会発表] Mismatched mesenchymal stem cells as an initial trigger of ocular chronic graft-versus- host disease following allogeneic bone marrow transplantation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Shimmura S, Morikawa S, Okano H, Matsuzaki Y, Tsubota K.
  • 学会等名: The 3rd International Conference on Clinical & Experimental Ophthalmology
  • 発表場所: Chicago/Northbrook, USA
  • 年月日: 20130415-20130417
  • 招待講演
• [図書] 専門医のための眼科診療クオリファイ 19 ドライアイスペシャリストへの道 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子
  • 総ページ数: 421
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 専門医のための眼科診療クオリファイ 19 ドライアイスペシャリストへの道 (2013)
  • 著者名/発表者名: 谷口紗織、小川葉子、坪田一男
  • 総ページ数: 421
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 外来で診る 眼科疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子
  • 総ページ数: 82
  • 出版者: 慶應義塾大学薬学部
• [図書] みんなに役立つGVHD（移植片対宿主病）の基礎と臨床 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小川 葉子
  • 総ページ数: 424
  • 出版者: 医薬ジャーナ.ル
• [備考] 研究者プロフィール
  • URL: http://k-ris.keio.ac.jp/Profiles/0150/0021454/profile.html