ドナー由来間葉系幹細胞による眼慢性移植片対宿主病の発症機構と新規治療法の開発

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23592590
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 眼科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 小川 葉子 慶應義塾大学, 医学部, 特任准教授 (30160774)
• 連携研究者: 坪田 一男 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (40163878) ; 榛村 重人 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (00235780)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: ドライアイ / 線維化 / 免疫応答 / 造血幹細胞移植 / T細胞 / 間葉系幹細胞

研究概要

造血幹細胞移植後の合併症である眼移植片対宿主病（GVHD)は重症ドライアイをきたす治療困難な疾患である。本研究では、眼GVHDの線維化にドナー骨髄間葉系幹細胞（MSC）が主要な役割を担う可能性を見出した。ドナーMSC由来線維芽細胞が眼、小腸、肺などのGVHD各標的臓器に生着していることを確かめた。次にドナーMSC由来線維芽細胞がT細胞と相互作用して眼GVHDの発症機構と病態形成にかかわることを見出した。さらに、MSCによる眼GVHD免疫応答および線維化形成においてIL-6,IL-17などのサイトカイン、免疫応答を抑制する制御性T細胞が関与していることが確かめられた。

研究成果

• [雑誌論文] International chronic ocular graft-vs-host-disease (GVHD) consensus group : Proposed diagnostic criteria for chronic GVHD (Part I) (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Kim SK, Dana R, Clayton J, Jain S, Rosenblatt MI, Perez VL, Shikari H, Riemens A, Tsubota K
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 3 ページ: 3419
  • DOI: 10.1038/srep03419
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dry eye disease and inflammation (Review Article) (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Tsubota K
  • 雑誌名: Inflamm Regen 巻: 33(5) ページ: 238-48
  • URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/inflammregen/33/5/33_238/_pdf
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression and localization of aging markers in lacrimal gland of chronic graft-versus-host disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawai M, Ogawa Y, Shimmura S, Ohta S, Suzuki T, Kawamura N, Kuwana M, Kawakami Y, Tsubota K
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 3 ページ: 2455
  • DOI: 10.1038/srep02455
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II type 1 receptor antagonist attenuates lacrimal gland, lung, and liver fibrosis in a murine model of chronic graft-versus-host disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi S, Ogawa Y, Shimmura S, Kawakita T, Hatou S, Satofuka S, Nakamura S, Imada T, Miyashita H, Yoshida S, Yaguchi T, Ozawa Y, Mori T, Okamoto S, Kawakami Y, Ishida S, Tsubota K
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8(6) ページ: e64724
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0064724
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validation of different sets of criteria for the diagnosis of Sjögren's syndrome in Japanese patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi H, Hagiwara S, Asashima H, Umehara H, Kawakami A, Nakamura H, Sano H, Tsubota K, Ogawa Y, Takamura E, Saito I, Inoue H, Nakamura S, Moriyama M, Takeuchi T, Tanaka Y, Hirata S, Mimori T, Matsumoto I, Sumida T
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 23(2) ページ: 219-25
  • DOI: 10.1007/s10165-012-0812-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surgical management of lacrimal punctal cauterization in chronic graft-versus-host fisease related dry eye with recurrent punctal plug extrusion (2012)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi S, Ogawa Y, Kamoi M, Uchino M, Tatematsu Y, Ban Y, Ohba E, Okamoto S, Goto E, Tsubota K
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 47(11) ページ: 1465-1469
  • DOI: 10.1038/bmt.2012.50
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accumulation of secretory vesicles lacrimal gland epithelia is related to non-Sjögren's type dry eye in visual display terminal users (2012)
  • 著者名/発表者名: Kamoi M, Ogawa Y, Nakamura S, Dogru M, Nagai T, Obata H, Ito M, Kaido M, Kawakita T, Okada Y, Kawakami Y, Shimmura S, Tsubota K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(9) ページ: e43688
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0043688
  • 査読あり
• [雑誌論文] Presence and physiologic function of the Renin-Angiotensin System in mouse lacrimal gland (2012)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi S, Ogawa Y, Shimmura S, Hatou S, Nakamura S, Inaba T, Imada T, Ozawa Y, Kawakami Y, Ishida S, Tsubota K
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 53(9) ページ: 5416-5425
  • DOI: 10.1167/iovs.12-9891
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidative stress induced inflammation initiates functional decline of tear production (2012)
  • 著者名/発表者名: Uchino Y, Kawakita T, Miyazawa M, Ishii T, Onouchi H, Yasuda K, Ogawa Y, Shimmura S, Ishii N, Tsubota K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(10) ページ: e45805
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0045805
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age-related dysfunction of the lacrimal gland and oxidative stress : evidence from the Cu,Zn-superoxide dismutase-1 (Sod1) knockout mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Kojima T, Wakamastu TH, Dogru M, Ogawa Y, Igarashi A, Ibrahim OM, Inaba T, Shimizu T, Noda S, Obata H, Nakamura S, Wakamatsu A, Shirasawa T, Shimazaki J, Negishi K, Tsubota K
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 180(5) ページ: 1879-1896
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2012.01.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mucosal microvilli in dry eye patients with chronic GVHD (2012)
  • 著者名/発表者名: Tatematsu Y, Ogawa Y, Shimmura S, Dogru M, Yaguchi S, Nagai T, Yamazaki K, Kameyama K, Okamoto S, Kawakami Y, Tsubota K
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 47(3) ページ: 416-425
  • DOI: 10.1038/bmt.2011.89
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of stem cell sources in the severity of dry eye after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation (2012)
  • 著者名/発表者名: Uchino M, Ogawa Y, Uchino Y, Mori T, Okamoto S, Tsubota K
  • 雑誌名: Br J Ophthalmol 巻: 96(1) ページ: 34-37
  • DOI: 10.1136/bjophthalmol-2011-300514
  • 査読あり
• [雑誌論文] Morphologic evaluation of meibomian glands in chronic graft-versus-host disease using in vivo laser confocal microscopy (2011)
  • 著者名/発表者名: Ban Y, Ogawa Y, Ibrahim OM, Tatematsu Y, Kamoi M, Uchino M, Yaguchi S, Dogru M, Tsubota K
  • 雑誌名: Mol Vis (PubMed - indexed for MEDLINE) 巻: 17(2) (PMID : 22025888) ページ: 2533-2543
  • 査読あり
• [雑誌論文] Donor-recipient gender difference affects severity of dry eye after hematopoietic stem cell transplantation (2011)
  • 著者名/発表者名: Kamoi M, Ogawa Y, Uchino M, Tatematsu Y, Mori T, Okamoto S, Tsubota K
  • 雑誌名: Eye 巻: 73 ページ: 860-865
  • DOI: 10.1038/eye.2011.73
  • 査読あり
• [学会発表] Donor mesenchymal stem cells induce immune response in lacrimal gland chronic graft versus host disease in an animal model (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Shimmura S, Morikawa S, Mabuchi Y, Sato Y, Suzuki S, Yaguchi T, Inaba, T, Yaguchi S, Okamoto S, Kawakami Y, Okano H, Maztsuzaki Y, Tsubota K
  • 学会等名: The 12th International Symposium on Sjögren's Syndrome
  • 発表場所: Kyoto , Japan
  • 年月日: 20131009-12
• [学会発表] シェーグレン症候群の臓器病変と腺病変の最前線炎症とドライアイ (2013)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子
  • 学会等名: 第22回日本シェーグレン症候群学会学術集会
  • 発表場所: 大阪 (シンポジウム1)
  • 年月日: 20130913-14
• [学会発表] 若手ドライアイ研究者育成プログラム上皮に着目した研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子
  • 学会等名: 第7回箱根ドライアイクラブ
  • 発表場所: 神奈川
  • 年月日: 20130531-0601
• [学会発表] Donor mesenchymal stem cells expressing MHC class II molecule trigger immune responses in an animal model of lacrimal gland chronic graft-versus-host disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Shimmura S, Yaguchi S, Inaba T, Tsubota K
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) Florida
  • 発表場所: Florida, USA
  • 年月日: 20130505-09
• [学会発表] Mismatched mesenchymal stem cells as an initial trigger of ocular chronic graft-versus- host disease following allogeneic bone marrow transplantation (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Shimmura S, Morikawa S, Okano H, Matsuzaki Y, Tsubota K
  • 学会等名: The 3rd International Conference on Clinical & Experimental Ophthalmology Hilton Chicago/Northbrook
  • 発表場所: USA
  • 年月日: 2013-04-14
• [学会発表] Minor antigen-mismatched MSC react with residual host T cells to trigger the progression of chronic GVHD (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki Y, Ogawa Y, Morikawa S, Okano H, Tsubota K, Shimmura S
  • 学会等名: International Society of Stem Cell Research (ISSCR) 10th Annual Meeting
  • 発表場所: Yokohama, Japan
  • 年月日: 20120613-16
• [学会発表] Interaction between donor mesenchymal stem cells and recipient-derived T cells in the pathogenesis of ocular chronic graft versus host disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Shimmura S, Morikawa S, Yaguchi T, Yaguchi S, Inaba T, Kawakami Y, Okano H, Matsuzaki Y, Tsubota K
  • 学会等名: The association for research in vision and ophthalmology 2012 (ARVO 2012) Annual Meeting
  • 発表場所: Fort Lauderdale, Florida, USA
  • 年月日: 20120506-10
• [学会発表] A role of recipient-derived T cells in ocular chronic graft-versus-host disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Shimmura S, Morikawa S, Mabuchi Y, Yaguchi Y, Inaba T, Kawakami Y, Okano H, Matsuzaki Y, Tsubota K
  • 学会等名: 1st Conference on the Tear Film and Ocular Surface in Asia
  • 発表場所: Kanagawa, Japan
  • 年月日: 20120402-04
• [学会発表] ドライアイの話題の最前線 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子
  • 学会等名: 第2回レディースフォーラムin横浜
  • 発表場所: 神奈川
  • 年月日: 2012-09-12
• [学会発表] 自己免疫疾患様の病態を示す慢性移植片対宿主病マウスモデルの検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子
  • 学会等名: 第17回シェーグレン症候群セミナー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-05-19
• [学会発表] Donor mesenchymal stem cells trigger chronic graft-versus-host disease following minor antigen-mismatched bone marrow transplantation (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Shimmura S, Morikawa S, Mabuchi Y, Yaguchi T, Inaba T, Yaguchi S, Kawakami Y, Okano H, Tsubota K, Matsuzaki Y
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] From Basic Science (2011)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子
  • 学会等名: Inflammationとドライアイの接点-基礎研究の本質を見抜く箱根ドライアイクラブ
  • 発表場所: 神奈川 (シンポジウム①)
  • 年月日: 2011-06-24
• [学会発表] A Significant Role of Mesehchymal Stem Cells in Immune Processes and Pathogenic Fibrosis In Ocular Chronic Graft Versus Host Disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Shimmura S, Morikawa S, Mabuchi Y, Yaguchi T, Inaba T, Kawakami Y, Okano H, Matsuzaki Y, Tsubota K
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO), Annual meeting
  • 発表場所: Florida, U.S.A.
  • 年月日: 2011-05-04
• [学会発表] Lacrimal Gland Inflammation And Fibrosis In Murine Model Of Ocular Graft Versus Host Disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi S, Ogawa Y, Shinmura S, Tsubota K
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO), Annual meeting
  • 発表場所: Florida, U.S.A.
  • 年月日: 2011-05-03
• [学会発表] Mucosal Microvilli In Dry Eye Patients With Chronic Graft-versus-host Disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Tatematsu Y, Ogawa Y, Shinmura S, Dogru M, Nagai T, Yaguchi S, Yamazaki K, Kameyama K, Kawakami Y, Tsubota K
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO), Annual meeting
  • 発表場所: Florida, U.S.A.
  • 年月日: 2011-05-03
• [図書] 13.眼表面疾患とドライアイ慢性移植片対宿主病とドライアイ「専門医のための眼科診療クオリファイ19ドライアイスペシャリストへの道」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子
  • 総ページ数: 372-5
  • 出版者: 中山書店
• [図書] II.臨床編:診断5.眼科からみたGVHD「みんなに役立つGVHD(移植片対宿主病)の基礎と臨床」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子
  • 総ページ数: 171-184
  • 出版者: 医薬ジャーナル
• [図書] ドライアイ「外来で診る眼科疾患」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子
  • 総ページ数: 51-70
  • 出版者: 慶應義塾大学薬学部
• [図書] 眼科と他科との関連疾患「TEXT眼科学」改訂3版 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子
  • 総ページ数: 310-324
• [図書] ドライアイリサーチアワード受賞論文ヒト眼慢性移植片対宿主病における上皮間葉転換「Frontiers in dry eye」 6(2) (2011)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子
  • 総ページ数: 64-69