研究課題
LPSを投与したラット肝臓においてWDR35(我々はnaofenと名を付けている)の発現がmRNAと蛋白質レベルで増加したと同時に、TNFα発現、caspase-3活性化と肝細胞アポトーシスも増加した。これに対して抗TNFα抗体の前投与はLPSによって増加したWDR35/naofenの発現、caspase-3活性化と肝細胞アポトーシスを有意に抑制した。初代培養クッパー細胞においてLPS処理はTNFαの発現を増加させた。さらに、LPSを用いて培養したクッパー細胞の培養上清(Kupffer cell-conditioned medium:KC-CM)は初代培養肝細胞におけるWDR35/naofenの発現とcaspase-3の活性を有意に増加させた。これに対して、抗TNFα抗体を用いてTNFαの活性を中和したKC-CMはWDR35/naofen発現とcaspase-3活性の増加作用がほとんど見られなくなった。これらの結果から、LPSはクッパー細胞においてTNFα発生を上昇させることを介して肝細胞のWDR35/naofen発現を増加した。WDR35/naofenはLPSによって誘導した肝細胞アポトーシスに関与することが示唆された。初代培養したクッパー細胞や肝細胞は長期間の継続培養ができないので、我々はWDR35/naofenの発現を誘導する実験系を新しく確立し、WDR35/naofenのシグナル伝達経路を調べた。Neuro2a細胞において、bupivacaineはNF-κBやc-Jun/AP-1の活性化と同時に、WDR35/naofenの発現を増加させた。この増加作用はNF-κB のインヒビターであるAPDC の前処理によって抑制されだが、c-Jun siRNA導入は影響しないことから、NF-κBの活性化はWDR35/naofenの発現を調節することが明らかにした。
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