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リン利尿因子であるFGF23は腎臓のリン再吸収、ビタミンDの活性化、副甲状腺における副甲状腺ホルモンの分泌を調節する。我々は、正常時FGF23は主に骨から分泌されること、骨自身に作用して石灰化を調節することを見出した。また、この作用はPhexが介在することを見出した。
PhexはX連鎖性低リン血症性くる病(XLH)の原因因子であり、エンドペプチダーゼ活性を有する。ASARMペプチドはPhexの基質と推定され、ハイドロキシアパタイトに高い親和性があり、in vitroにおいて石灰化を抑制する。このようなASARMの生物活性には、セリン残基のリン酸化(pASARM)が不可欠であった。pASARMのみを認識する抗体を作製した。これを用いてPhexの発現抑制の見られるモデルマウスと正常マウスを比較したところ、モデルマウスの骨においてpASARMが過剰蓄積することを見出した。
そこで、pASARMあるいは非リン酸化ASARMを持続的に正常マウスに投与し、体重、血清マーカーの変動、組織所見、遺伝子発現プロファイル、骨のマイクロCT解析を行った。非リン酸化ASARMを投与マウスでは、分析したパラメータのいずれにも有意な変動は見られなかった。一方、pASARM投与マウスでは、血清パラメーターに変動は見られなかったものの、組織ボリューム、骨量、骨表面積、海綿骨の厚さなどにおいて有意な低値を示した。しかしながら、骨形成マーカーPINPは正常であった。組織標本によると、骨芽細胞の数、形態に異常は認められなかったものの、破骨細胞の数の増加が確認された。そこで、pASARM存在下で、RANKLを負荷したRAW細胞の破骨細胞分化能を調べたが、非リン酸化ASARM、コントロール群との差は認められなかった。
これらの結果より、FGF23－Phex－pASARMはin vivoにおいて正常時の骨代謝調節に関与することが推察された。pASARMの作用様式については、今後の検討が必要である。
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