癌増殖での Ｈｉｐｐｏ ｐａｔｈｗａｙ の働きと間質造成における作用

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23592788
• 研究機関: 愛知県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 藤井 万紀子 愛知県がんセンター(研究所), 分子腫瘍学部, 主任研究員 (70406031)
• キーワード: 間葉系組織由来悪性腫瘍 / TGF-beta / Hippo pathway / YAP / CTGF

研究概要

本研究は悪性腫瘍の増殖とその増殖を補佐する周囲間質組織との相互作用のメカニズムを解明し、早期の有効な治療法開発に結び付けることを目的としている。その一つのアプローチとして最近注目を集めている新たなoncogeneの一つであるYAPとその上流でYAPの局在を制御するHippo pathwayについて腫瘍細胞そのものと、周囲の間質細胞双方での働きを検討する。YAPが直接転写に関わっているたんぱく質としてはconnective tissue growth factor (CTGF)が知られている。繊維芽細胞でのYAPの働きはTGF-betaシグナルのそれと似通った部分があり、CTGFが変化の中心的役割を担っていることも考えられる。
口腔領域原発の悪性腫瘍としては、上皮細胞由来のものや、間葉系細胞由来のものが存在するが、本研究では間葉系組織由来の難治性悪性腫瘍の増殖について検討を行った。我々は悪性骨肉腫細胞株を用いて実験を行い、これらの細胞株においてTGF-betaとHippo pathway/YAPの協調的細胞増殖促進作用を有することを見出した。TGF-betaとHippo pathway/YAPはそれぞれがシグナル阻害剤やsiRNAの使用によって増殖抑制の方向に誘導されることがわたった。その要となるCTGFの発現は、悪性骨肉腫細胞株によってまちまちであったが、CTGFたんぱく質を強く発現する細胞においては、SiRNAによる増殖抑制作用が強く認められた。

研究成果

• [雑誌論文] Smad7-Skp2 complex orchestrates c-Myc stability, impacting on the cytostatic effect of TGF-beta (2014)
  • 著者名/発表者名: Kim TA, Kang JM, Hyun JS, Lee B, Kim SJ, Yang ES, Hong S, Lee HJ, Fujii M, Niederhuber JE, Kim SJ.
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 127 ページ: 411-412
  • DOI: 10.1242/jcs.136028.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A LIM-domain protein AJUBA suppresses malignant mesothelioma cell proliferation via Hippo signaling cascade. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka I, Osada H, Fujii M, Fukatsu A, Hida T, Horio Y, Kondo Y, Sato A, Hasegawa Y, Tsujimura T, Sekido Y.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 528 ページ: 未定
  • DOI: 10.1038/onc.2013.528.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis Virus Infection Affects DNA Methylation in Mice with Humanized Livers. (2013)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Y, Shinjo k, Shimizu Y, Sano T, Yamao K, Gao W, Fujii M, Osada H, Sekido Y, Murakami S, Tanaka Y, Joh T, Sato S, Takahashi S, Wakita T, Zhu J, Issa JP, Kondo Y.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 146 ページ: 562-572
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2013.10.056.
  • 査読あり
• [雑誌論文] RASSF3 downregulation increases malignant phenotypes of non-small cell lung cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukatsu A, Ishiguro F, Tanaka I, Kudo T, Nakagawa K, Shinjo K, Kondo Y, Fujii M, Hasegawa Y, Tomizawa T, Mitsudomi T, Osada H, Hata Y, Sekido Y.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 81 ページ: 23-29
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2013.10.014.
  • 査読あり
• [学会発表] 非上皮由来がん細胞におけるTGF-bによる腫瘍増殖促進作用
  • 著者名/発表者名: 藤井万紀子
  • 学会等名: 弟72回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 （横浜）
• [備考] 愛知県がんセンター研究所 分子腫瘍学部 研究内容
  • URL: http://www.pref.aichi.jp/cancer-center/ri/01bumon/03bunshi_shuyo/index.html