| 研究課題/領域番号 |
23592919
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| 研究機関 | 三重大学 |
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研究代表者 |
清水 香澄 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (20378368)
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| 研究分担者 |
田川 俊郎 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 名誉教授 (30046346)
村田 琢 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (80242965)
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| 研究期間 (年度) |
2011-04-28 – 2015-03-31
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| キーワード | 悪性黒色腫 / Phosphodiesterase |
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| 研究実績の概要 |
申請者らは、以前、ホスホジエステラーゼ(Phosphodiesterase;PDE)1シグナルと悪性黒色腫の増殖・運動能に関連があることを発見した。そこで、PDE1阻害作用も有し、肺高血圧症や、勃起不全治療薬としてすでに臨床応用されているPDE5阻害剤(Sildenafil)が、悪性黒色腫の分子標的薬として応用可能かを検討した。当科で、樹立、継代しているヒト口腔由来悪性黒色腫細胞株MAAを用いて検討したところ、500μM以上で抑制された。しかし、cGMP誘導体である8-Bromo-cGMPでは抑制されなかった。このことより、sildenafilによる運動能の抑制はcAMPシグナルによると考えられた。そこで、cAMP-PDEシグナルについて検討した。sildenafilを作用させたところ、cAMP濃度は上昇した。次に、cAMPの下流シグナルを検討した。cAMPシグナルの下流には、PKAとEpacがあるため、それぞれのアクチベーターやインヒビターを使用した。PKAの特異的アクチベーターであるN6-Benz-cAMPでは運動能は抑制された。逆に、PKAのインヒビターであるPKI 14-22では亢進した。これより、cAMPの下流シグナルはPKAである可能性が示唆された。次に、PKAとは別の経路であるEpacについても検討を行った。Epacのアクチベーターを作用させたところ、運動能には影響がなかった。以上の結果より、ヒト口腔由来悪性黒色腫細胞株MAAでは、sildenafilがPDE1を阻害することによりcAMPが上昇し、PKAを介して運動能を抑制する可能性が示唆された。悪性黒色腫でのPDE1発現パターンや、阻害剤感受性はそれぞれ異なっており、各細胞ごとに確認する必要があることが示唆された。
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