研究課題
【研究目的】アルツハイマー病の病態は遺伝子変異の解明から飛躍的な発展を遂げている。しかし、アルツハイマー病の90％以上は遺伝子変異がなく、発症機構が不明のままである。よって、治療は一時的な対症療法が主体である。そこで、病態の解明と新たな治療・予防法の解明が急務であり、世界中で関連研究がなされている。本研究は、アルツハイマー病の危険因子（糖尿病、肥満）に関連する小胞体ストレスシグナルとアミロイド-β産生との関わりに焦点を絞り、アルツハイマー病発症に対する新規知見を確立しようとするものである。ATF4は小胞体ストレス刺激により活性化する転写因子であり、アミロイド-β産生を促進させることを明らかにしている。これらの成果を踏まえ、本研究の目的は、(1)脳内の転写因子ATF4活性化がアミロイド-β産生を促進させるか明らかにする (2)ATF4によるアミロイド-β産生促進が記憶と学習の低下に関連するか明らかにする (3)ATF4の抑制が記憶と学習の改善に寄与するか明らかにする ことである。【研究成果】アミロイド-β産生を亢進させるシグナル経路（リン酸化eIF2α-転写因子ATF4）の活性化をアルツハイマー病モデルマウス（APP23）脳にて検討し、APP23マウス脳において、リン酸化eIF2α-転写因子ATF4シグナル経路が、アミロイド-β沈着部位で亢進していることを明らかにした。また、野生型加齢マウス（生後1-2年）脳において、若いマウスに比しリン酸化eIF2α発現の増加を明らかにした。さらに、恐怖条件付け学習試験（電気刺激と環境および音を条件付けした）において、ケルセチンを摂食したマウスの記憶改善を認め、これは脳内におけるリン酸化eIF2α脱リン酸化酵素活性化分子GADD34の発現増加と相関していることを明らかにした。以上から、GADD34による小胞体ストレスシグナル制御が記憶改善に関連することを示した。
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