皮膚から直接誘導した神経幹細胞の移植治療効果と安全性の検討

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23618010
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 再生医学・医療
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 赤松 和土 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (60338184)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 神経幹細胞 / ダイレクトリプログラミング

研究概要

ゲノムへの遺伝子挿入が無いエピゾーマルプラスミドもしくはセンダイウイルスを用いてヒト線維芽細胞に山中4因子（Oct4,Sox2,Klf4,cMyc)の導入を行い、これまでのレトロウイルスを用いた方法よりも効率よくdiNSCを含むニューロスフェアが形成されたが、それらのスフェアを分化誘導したところ、神経分化が極めて遅いという問題が明らかになった。一方でiPS細胞の樹立は線維芽細胞から末梢血由来細胞に変化してきており、ヒトdiNSCも末梢血由来細胞から誘導できるかを検証したが、良好な神経分化を得られる誘導方法の確立には至らなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of ER Stress in Dysmyelination of Pelizaeus-Merzbacher Disease with PLP1 Missense Mutations Shown by iPSC-Derived Oligodendrocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Numasawa-Kuroiwa Y, Okada Y, Shibata S, Kishi N, Akamatsu W, Shoji M, Nakanishi A, Oyama M, Oasaka H, Inoue K, Takahashi K, Yamanaka S, Kosaki K, Takahashi T, Okano H
  • 雑誌名: Stem Cell Rep 巻: 2 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2014.03.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reprogramming non-human primate somatic cells into functional neuronal cells by defined factors (2014)
  • 著者名/発表者名: Zhou Z, Kohda K, Ibata K, Kohyama J, Akamatsu W, Yuzaki M, Okano HJ, Sasaki E, Okano H
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: 7(1) ページ: 24
  • DOI: 10.1186/1756-6606-7-24
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prenatal deletion of the RNA binding protein HuD disrupts postnatal cortical circuit maturation and behavior (2014)
  • 著者名/発表者名: DeBoer E, Azevedo R, Vega T, Brodkin J, Akamatsu W, Okano H, Wagner G, Rasin MR
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 34(10) ページ: 3674-86
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3703-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] The RNA binding protein, HuD regulates autophagosome formation in pancreatic βcells by promoting autophagy-related gene 5 expression (2014)
  • 著者名/発表者名: Kim C, Kim W, Lee H, Ji E, Choe YJ, Martindale JL, Akamatsu W, Okano H, Kim HS, Nam SW, Gorospe M, Lee EK
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 289(1) ページ: 112-21
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.474700
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased Ll Retrotransposition in the neuronal genome in Schizo phrenia (2014)
  • 著者名/発表者名: Bundo M, Toyoshima M, Ueda J, Nemoto-Miyake T, Sunaga F, Toritsuka M, Ikawa D, Kakita A, Okada Y, Akamatsu W, Kato M, Okano H, Kasai K, Kishimoto T, Nawa H, Yoshikawa T, Kato T, Iwamoto K
  • 雑誌名: Neuron 巻: 81(2) ページ: 306-13
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2013.10.053
  • 査読あり
• [雑誌論文] A human Dravet syndrome model from patient induced pluripotent stem cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Higurashi N, Uchida T, Christoph L, Misumi Y, Okada Y, Akamatsu W, Imaizumi Y, Zhang B, Nabeshima K, Mori M, Katsurabayashi S, Shirasaka S, Okano H and Hirose S
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: 6(1) ページ: 19
  • DOI: 10.1186/1756-6606-6-19
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of human melanocytes from induced pluripotentstem cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohta S, Imaizumi Y, Akamatsu W, Okano H, Kawakami Y
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 989 ページ: 193-215
  • DOI: 10.1007/978-1-62703-330-5_16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced Aggregation of Androgen Receptor in Induced Pluripotent Stem Cell-derived Neurons from Spinal and Bulbar Muscular Atrophy (2013)
  • 著者名/発表者名: Nihei Y, Ito D, Okada Y, Akamatsu W, Yagi T, Yoshizaki T, Okano H, Suzuki N
  • 雑誌名: J B iol Chem 巻: 288(12) ページ: 8043-52
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.408211
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human induced pluripotent stem cell-derived ectodermal precursor cells contribute to hair follicle morphogenesis in vivo (2013)
  • 著者名/発表者名: Veraitch O, Kobayashi T, Imaizumi Y, Akamatsu W, Sasaki T, Yamanaka S, Amagai M, Okano H and Ohyama M
  • 雑誌名: J Invest Dermatol
  • DOI: 10.1038/jid
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial dysfunction associated with increased oxidative stress and alpha-synuclein accumulation in PARK2 iPSC-derived neurons and postmortem brain tissue (2012)
  • 著者名/発表者名: Imaizumi Y, Okada Y, Akamatsu W, Koike M, Kuzumaki N, Hayakawa H, Nihira T, Kobayashi T, Ohyama M, Sato S, Takanashi M, Funayama M, Hirayama A, Soga T, Hishiki T, Suematsu M, Yagi T, Ito D, Kosakai A, Hayashi K, Shouji M, Nakanishi A, Suzuki N, Mizuno Y, Mizushima N, Amagai M, Uchiyama Y, Mochizuki H, Hattori N, Okano H
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: 5(1) ページ: 35
  • DOI: 10.1186/1756-6606-5-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regeneration of the damaged central nervous system through reprog ramming technology : Basic concepts and potential application for cell replacement therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsui T, Akamatsu W, Nakamura M, Okano H
  • 雑誌名: Exp Neurol
  • DOI: 10.1016/j.expneurol
  • 査読あり
• [雑誌論文] Derivation of induced pluripotent stem cells by retroviral gene transduction in mammalian species (2012)
  • 著者名/発表者名: Imamura M, Okuno H, Tomioka I, Kawamura Y, Lin ZY, Nakajima R, Akamatsu W, Okano HJ, Matsuzaki Y, Sasaki E, Okano H
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 925 ページ: 21-48
  • DOI: 10.1007/978-1-62703-011-3_2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of induced pluripotentstem cells from centenarians for neurodegenerative disease research (2012)
  • 著者名/発表者名: Yagi T, Kosakai A, Ito D, Okada Y, Akamatsu W, Nihei Y, Nabetani A, Ishikawa F, Arai Y, Hirose N, Okano H, Suzuki N
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(7) ページ: e41572
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0041572
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuralstem cells directly differentiated from partially reprogrammed fibroblasts rapidly acquire gliogenic competency (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsui T, Takano M, Yoshida K, Ono S, Fujisaki C, Matsuzaki Y, Toyama Y, Nakamura M, Okano H, Akamatsu W
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 30(6) ページ: 1109-19
  • DOI: 10.1002/stem.1091
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA-binding protein HuD controls insulin translation (2012)
  • 著者名/発表者名: Lee EK, Kim W, Tominaga K, Martindale JL, Yang X, Subaran SS, Carlson OD, Mercken EM, Kulkarni RN, Akamatsu W, Okano H, Perrone-Bizzozero NI, de Cabo R, Egan JM, Gorospe M
  • 雑誌名: Mol Cell 巻: 45 (6) ページ: 826-35
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2012.01.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modeling familial Alzheimer's disease with induced pluripotentstem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yagi T, Ito D, Okada Y, Akamatsu W, Nihei Y, Yoshizaki T, Yamanaka S, Ok ano H, Suzuki N
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 20(23) ページ: 4530-9
  • 査読あり
• [学会発表] 多能性幹細胞(ES細胞/iPS細胞)を用いた神経疾患の再生医療と病態研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 赤松和土
  • 学会等名: 順天堂大学第136回お茶の水木曜会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-03-13
  • 招待講演
• [学会発表] Direct Reprogrammingの最近の進歩:神経幹細胞の直接誘導とその応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 赤松和土
  • 学会等名: 第13回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 京都(シンポジウム)
  • 年月日: 2014-03-05
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞技術を用いた神経疾患研究と治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤松和土
  • 学会等名: 第37回日本血液事業学会総会
  • 発表場所: 札幌(シンポジウム)
  • 年月日: 2013-10-21
  • 招待講演
• [学会発表] iPS technology-based regenerative medicine for damaged central nervous system (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤松和土
  • 学会等名: 第11回遺伝子治療学会
  • 発表場所: 岡山(シンポジウム)
  • 年月日: 2013-07-06
  • 招待講演
• [学会発表] 疾患iPS細胞と創薬:「神経疾患患者由来細胞からの神経系細胞の誘導と病態解析」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤松和土
  • 学会等名: 炎症再生学会
  • 発表場所: 京都(シンポジウム)
  • 年月日: 2013-07-02
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞を使った神経疾患の治療法の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤松和土
  • 学会等名: 第20回東京血管疾患研究所セミナー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-06-08
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞技術を用いた神経系の再生医療と疾患解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤松和土
  • 学会等名: 第2回小児泌尿器科研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-06-01
  • 招待講演
• [学会発表] 多能性幹細胞を用いた神経疾患の再生医療と病態研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤松和土
  • 学会等名: 第11回横浜小児先端医療セミナー
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-05-24
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞技術の神経疾患研究・治療への応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤松和土
  • 学会等名: 第116回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2013-04-19
  • 招待講演
• [学会発表] 45 iPS細胞技術を用いた中枢神経系の再生と創薬研究:iPS technology-based cell therapy for damaged CNS and investigation of neural disorders (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤松和土,岡野栄之
  • 学会等名: 第90回日本生理学会大会
  • 発表場所: 東京(シンポジウム)
  • 年月日: 2013-03-29
  • 招待講演
• [学会発表] 疾患特異的iPS細胞を用いた病態解明および治療法確立研究:神経疾患患者由来細胞からの神経系細胞の誘導と病態解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤松和土
  • 学会等名: 日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 東京(シンポジウム)
  • 年月日: 2013-03-22
  • 招待講演
• [学会発表] 多能性幹細胞・神経幹細胞を用いた再生医療と病態解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 赤松和土
  • 学会等名: 愛知医科大学細胞治療研究会
  • 発表場所: 愛知
  • 年月日: 2013-03-05
  • 招待講演
• [学会発表] ALSに対する再生医療の開発:幹細胞生物学を応用した神経疾患病態研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 赤松和土
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-05-23
  • 招待講演
• [学会発表] 多能性幹細胞から神経幹細胞を生み出す分子機構とその応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 赤松和土
  • 学会等名: 第12回日本分子生物学会春季シンポジウム
  • 発表場所: 山梨
  • 年月日: 2012-04-26
  • 招待講演
• [学会発表] 13基礎研究セミナー:多能性幹細胞由来神経幹細胞を用いた神経系の再生医療の展望 (2012)
  • 著者名/発表者名: 赤松和土
  • 学会等名: 第116回日本眼科学会
  • 発表場所: 東京(シンポジウム)
  • 年月日: 2012-04-06
  • 招待講演
• [学会発表] "ヒト"をキーワードにした多能性幹細胞研究の展開:体細胞からの安全な神経幹細胞の直接誘導 (2012)
  • 著者名/発表者名: 赤松和土
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 長野(シンポジストおよび座長)
  • 年月日: 2012-03-31
  • 招待講演
• [学会発表] 多能性幹細胞を用いた神経系の再生医療の展望 (2011)
  • 著者名/発表者名: 赤松和土,岡野栄之
  • 学会等名: 長野県医学会例会
  • 発表場所: 長野(特別講演)
  • 年月日: 2011-07-25
• [産業財産権] 神経幹細胞製造方法 (2009)
  • 発明者名: 岡野栄之、赤松和土
  • 権利者名: 岡野栄之、赤松和土
  • 産業財産権種類: PCT
  • 産業財産権番号: PCT/JP2009/005856
  • 出願年月日: 2009-11-04
  • 外国