小胞輸送過程に依存した視細胞変性のメカニズムの解明

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23650173
• 研究機関: 沖縄科学技術大学院大学
• 研究代表者: 政井 一郎 沖縄科学技術大学院大学, 神経発生ユニット, 准教授 (50242087)
• キーワード: 視細胞変性 / 小胞輸送 / ゼブラフィッシュ / BH3-only蛋白質 / 細胞死 / アポトーシス / β-SNAP / BNip1

研究概要

ヒトでは視細胞変性を示す遺伝病が知られている。ヒトゲノムの解読によって、それらの責任遺伝子が明らかにされてきたが、これらの遺伝子の機能解明は視細胞変性へ至る病態を理解する上で重要である。また、多くのケースで、視細胞変性と蛋白質の輸送異常との関連が示唆されているが、その背景にあるメカニズムも不明である。本研究では、細胞内の蛋白輸送を制御する小胞輸送に着目し、その破綻と視細胞変性の関係について研究した。我々はゼブラフィッシュβ-SNAP突然変異体では、視細胞が変性することを見出した。β-SNAPは、輸送小胞が標的となる膜に融合する過程を制御する蛋白質である。輸送小胞と標的膜には、それぞれv-SNARE, t-SNAREと呼ばれる蛋白質が存在し、それらが相互作用することで、融合が開始される。膜の融合後、v-SNARE-t-SNARE複合体（cis-SNARE複合体と呼ばれる）が形成されるが、β-SNAPはcis-SNARE複合体に結合し、その解離を促進することで、v-SNARE、 t-SNAREのリサイクルを促進する。我々は、β-SNAP突然変異体ではアポトーシスを介して視細胞変性がおこること、さらにBH3-only蛋白質であるBNip1がアポトーシスを誘導することを発見した。BNip1はsyntaxin18 SNARE複合体の要素であり、β-SNAPの活性低下により、syntaxin18 cis-SNARE複合体が蓄積し、BNip1を介した細胞死経路が活性化する。cis-SNARE複合体は通常、β-SNAPにより速やかに解離されるので、syntaxin18 cis-SNARE複合体は小胞融合の異常を示す警報装置の役割を担っている。この研究成果は、小胞輸送の破綻を細胞死へ変換する新たな仕組みを示すものであり、将来、ヒトの遺伝性網膜疾患の病態理解へ貢献することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] The BH3-only SNARE BNip1 mediates photoreceptor apoptosis in response to vesicular fusion defects (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishiwaki, Y., Yoshizawa, A., Kojima, Y., Oguri, E., Nakamura, S., Suzuki, S., Yuasa-Kawada, J., Kinoshita-Kawada, M., Mochizuki, T., and Masai, I.
  • 雑誌名: Developmental Cell 巻: 25 ページ: 374-387
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2013.04.015
  • 査読あり
• [学会発表] Syntaxin18 cis-SNARE complex is a novel alarm factor that detects vesicular transport defects (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishiwaki, Y., Yoshizawa, A., Kojima, Y., Oguri, E., Nakamura, S., Suzuki, S., Yuasa-Kawada, J., Kinoshita-Kawada, M., Mochizuki, T., and Masai, I.
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of the Japanese Society of Developmental Biologists
  • 発表場所: Matsue, Japan
  • 年月日: 20130528-20130531
• [学会発表] Characterization of a zebrafish mutant showing cone photoreceptor degeneration (2013)
  • 著者名/発表者名: Iribarne, M., Nishiwaki, Y., and Masai, I.
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of the Japanese Society of Developmental Biologists
  • 発表場所: Matsue, Japan
  • 年月日: 20130528-20130531
• [学会発表] The BH3-only SNARE of syntaxin18, BNip1, is a mediator of photoreceptor apoptosis in response to vesicular fusion defects (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishiwaki, Y., Yoshizawa, A., Kojima, Y., Oguri, E., Nakamura, S., Suzuki, S., Yuasa-Kawada, J., Kinoshita-Kawada, M., Mochizuki, T., and Masai, I.
  • 学会等名: The 35th annual meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 20121211-20121214
• [学会発表] Genetic mutation of beta-SNAP causes photoreceptor degeneration through the activation of the BH3-only SNARE, BNip1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishiwaki, Y., Yoshizawa, A., Kojima, Y., Oguri, E., Nakamura, S., Suzuki, S., Yuasa-Kawada, J., Kinoshita-Kawada, M., Mochizuki, T., and Masai, I.
  • 学会等名: APDBC Taiwan 2012 Asia-Pacific Developmental Biology Conference 2012
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 20121005-20121008
• [学会発表] Genetic mutation of beta-SNAP causes photoreceptor degeneration through the activation of the BH3-only SNARE, BNip1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishiwaki, Y., Yoshizawa, A., Kojima, Y., Oguri, E., Nakamura, S., Suzuki, S., Yuasa-Kawada, J., Kinoshita-Kawada, M., Mochizuki, T., and Masai, I.
  • 学会等名: The 18th Japanese Medaka and zebrafish meeting
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 20120922-20120923
• [学会発表] The BH3-only SNARE of syntaxin18, BNip1, is a mediator of photoreceptor apoptosis in response to vesicular fusion defects (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishiwaki, Y., Yoshizawa, A., Kojima, Y., Oguri, E., Nakamura, S., Suzuki, S., Yuasa-Kawada, J., Kinoshita-Kawada, M., Mochizuki, T., and Masai, I.
  • 学会等名: The 35th annual meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: Nagoya, Japan
  • 年月日: 20120918-20120921
• [学会発表] The BH3-only SNARE of syntaxin18, BNip1, mediates photoreceptor apoptosis in response to vesicular fusion defects (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishiwaki, Y., Yoshizawa, A., Kojima, Y., Oguri, E., Nakamura, S., Suzuki, S., Yuasa-Kawada, J., Kinoshita-Kawada, M., Mochizuki, T., and Masai, I.
  • 学会等名: Gordon research conference visual system development
  • 発表場所: New London, USA
  • 年月日: 20120819-20120824
• [学会発表] Genetic mutation of beta-SNAP causes photoreceptor degeneration through the activation of the BH3-only SNARE, BNip1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishiwaki, Y., Yoshizawa, A., Kojima, Y., Oguri, E., Nakamura, S., Suzuki, S., Yuasa-Kawada, J., Kinoshita-Kawada, M., Mochizuki, T., and Masai, I.
  • 学会等名: 10th International Conference Zebrafish Development and Genetics
  • 発表場所: Madison, USA
  • 年月日: 20120620-20120624
• [学会発表] Genetic mutation of beta-SNAP causes photoreceptor degeneration through the activation of the BH3-only SNARE, BNip1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishiwaki, Y., Yoshizawa, A., Kojima, Y., Oguri, E., Nakamura, S., Suzuki, S., Yuasa-Kawada, J., Kinoshita-Kawada, M., Mochizuki, T., and Masai, I.
  • 学会等名: Joint meeting of the 45th annual meeting of the Japanese society of Developmental Biologists & the 64th annual meeting of the Japanese society of Cell Biology
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 20120528-20120531
• [備考] 目の見えないゼブラフィッシュがヒトの網膜疾患治療に光をもたらす
  • URL: http://www.oist.jp/ja/news-center/press-releases/10744