中枢神経を標的にした心不全致死性病態の治療に関する基礎研究

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23650213
• 研究機関: 独立行政法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 白井 幹康 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (70162758)
• 研究分担者: 秋山 剛 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (70202554) ; 土持 裕胤 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (60379948)
• キーワード: 慢性心不全 / 心臓自律神経活動 / グレリン / 不整脈 / 心臓リモデリング

研究概要

本研究の目的は、心不全モデル動物おいて、不整脈・突然死や心臓収縮不全などの致死性病態の発生と中枢神経を介した心臓自律神経活動制御の関係を多角的に解析し、病態の神経性機序の解明及び中枢神経作用薬の評価・開発することである。今年度は、以下の研究を進めた。
１）昨年度開発したマウスでの心臓マイクロダイアリシス法を拡張型心筋症マウスに応用し、心臓副交感神経機能を評価した。その結果、正常マウスと比較し、副交感神経機能低下による心筋間質でのアセチルコリン放出低下が見出された。２）拡張型心筋症マウスでのグレリン注射の効果を調べた。その結果、致死的不整脈および心筋線維化の抑制により、生存率が大幅改善した。同時に、心拍変動時系列のスペクトル解析で、グレリンによる心臓交感神経活動の低下および副交感神経活動の増大が示唆された。以上より、グレリンの神経性調節を介した慢性心不全の改善効果が示唆された。３）ラット心筋梗塞における急性期グレリン単回注射の効果を、心筋梗塞発症2週間後に調べた。その結果、グレリンは、生存率改善、心臓線維化（リモデリング）抑制、心収縮機能改善作用を有することが分かった。同時に、心臓交感神経電気的活動の有意な低下を見出した。４）グレリンの中枢を介した心臓自律神経調節を明らかにする目的で、家兎の脳室へのグレリン投与時の心臓間質ノルエピネフリンとアセチルコリン放出の変化を調べた。その結果、アセチルコリンのみの放出増大を見出した。
以上を総合して、拡張型心筋症および心筋梗塞モデル小動物を用いた慢性心不全においては、心臓自律神経活動の制御により、致死的不整脈抑制、リモデリング抑制、心機能改善および生存率改善が得られた。グレリンは、末梢の求心性神経への作用と中枢への直接作用を介して、心臓交感神経活動を抑制、副交感神経活動を増大させることで、上記の慢性心不全改善効果をあらわすと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Synchrotron radiation imaging for advacing our understanding of cardiovascular function (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirai M, Schwenke DO, Tsuchimochi H, Umetani K, Yagi N, Pearson JT
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 112(1) ページ: 209-221
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.111.300096. Review.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myosin heads are displaced from actin filaments in the in situ beating rat heart in early diabetes (2013)
  • 著者名/発表者名: Jenkins MJ, Pearson JT, Schwenke DO, Edgley AJ, Sonobe T, Fujii Y, Ishibashi-Ueda H, Kelly DJ, Yagi N, Shirai M
  • 雑誌名: Biophys J 巻: 104(5) ページ: 1065-1072
  • DOI: 10.1016/j.bpj.2013.01.037.
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo monitoring of acetylcholine release from cardiac vagal nerve endings in anesthetized mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Zhan DY, Du CK, Akiyama T, Sonobe T, Tsuchimochi H, Shimizu S, Kawada T, Shirai M
  • 雑誌名: Auton Neurosci 巻: 176(1-2) ページ: 91-94
  • DOI: 10.1016/j.autneu.2013.02.014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired pulmonary blood flow distribution in congestive heart failure assessed using synchrotron radiation microangiography (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirai M, Beard M, Pearson JT, Sonobe T, Tsuchimochi H, Fujii Y, Gray E, Umetani K, Schwenke DO
  • 雑誌名: J Synchrotron Radiat 巻: 20(Pt3) ページ: 441-448
  • DOI: 10.1107/S0909049513007413.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic synchrotron imaging of diabetic rat coronary microcirculation in vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: Jenkins MJ, Edgley AJ, Sonobe T, Umetani K, Schwenke DO, Fujii Y, Brown RD, Kelly DJ, Shirai M, Pearson JT
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 32(2) ページ: 370-377
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.111.237172.
  • 査読あり
• [雑誌論文] One dose of ghrelin prevents the acute and sustained increase in cardiac sympathetic tone after myocardial infarction (2012)
  • 著者名/発表者名: Schwenke, DO, Tokudome, T, Kishimoto, I, Horio, T, Cragg, PA, Shirai, M and Kangawa, K
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 153(5) ページ: 2436-2443
  • DOI: 10.1210/en.2011-2057.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Medetomidine, an α2-adrenergic agonist, activates cardiac vagal nerve through modulation of baroreflex control (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Akiyama T, Kawada T, Sata Y, Mizuno M, Kamiya A, Shishido T, Inagaki M, Shirai M, Sano S, Sugimachi M
  • 雑誌名: Circ J 巻: 76 ページ: 152-159
  • 査読あり
• [雑誌論文] Central vagal activation by alpha(2)-adrenergic stimulation is impaired in spontaneously hypertensive rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawada T, Akiyama T, Shimizu S, Kamiya A, Uemura K, Sata Y, Shirai M, Sugimachi M
  • 雑誌名: Acta Physiol 巻: 206 ページ: 72-79
  • DOI: 10.1111/j.1748-1716.2012.02439.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of serotonin uptake and degradatioin to myocardial interstitial serotonin levels during ischaemia-reperfusion in rabbits (2012)
  • 著者名/発表者名: Sonobe T, Akiyama T, Du CK, Zhan DY, Shirai M
  • 雑誌名: Acta Physiol 巻: 207 ページ: 260-268
  • DOI: 10.1111/j.1748-1716.2012.02461.x.
  • 査読あり
• [学会発表] SPring-8放射光画像の心血管機能・再生研究への応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 白井幹康
  • 学会等名: 第11回日本再生医療学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2012-06-14
• [学会発表] Abnormal cross-bridge dynamics in the in situ beating rat heart in early diabetes
  • 著者名/発表者名: Shirai M, Jenkins M, Sonobe T, Fujii Y, Tsuchimochi H, Yoshimoto M, Inagaki T, Yagi N
  • 学会等名: 90th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Early diabetic diastolic dysfunction displaces myosin heads from actin the beating heart
  • 著者名/発表者名: Pearson J, Jenkins M, Edgley AJ, Sonobe T, Schwenke DO, Fujii Y, Kelly D, Yagi N, Shirai M.
  • 学会等名: 24th Meeting of the International Society of Hypertension
  • 発表場所: Sydney
  • 招待講演