研究課題
精神疾患発症やストレス応答脆弱性に、神経細胞（ニューロン）におけるゲノムDNAメチル化の関与が指摘され、さらにニューロンにおいて新たにヒドロキシメチル化というゲノム修飾が発見されるなど、脳・神経系におけるDNA化学修飾機構についての研究は、近年世界的に注目を集めている。そこで、本研究では、ニューロンの発達におけるDNA化学修飾の意義と、その酵素群の機能解析を行うことを目的とした。まず、ニューロン発達におけるDNA化学修飾酵素の役割を解析した。shRNAの発現によるDNAメチル化酵素Dnmt1のノックダウン（KD）、又は過剰発現を誘導し、ニューロンの形態的変化の有無を観察した。その結果、DNMTの発現変動により軸索伸長が変化することがわかった。また、メチル化活性を持たない変異型DNMT1を過剰発現させたニューロンにおいても、同様の軸索伸長の抑制効果が観られたことから、DNMT1はメチル化活性非依存的に、ニューロン軸索伸長を制御する機能を持つ可能性が示唆された。また、DNMT1欠損ニューロン由来の培養上清を用いた培養においては、野生型ニューロンの軸索伸長がより促進されたことから、DNMT1KDによる軸索伸長の促進は、培養液中に産生する細胞外因子によるものであることを示唆した。更なる実験の結果、DNMT1が、ニューロンの軸索伸長に関わるTrk受容体のTrkBとTrkCの活性化調節を介して軸索伸長を制御することを示唆している。次に、ニューロン特異的にDNMT1が欠損したCKOマウスを用いて行動解析を行い、精神疾患とDNMT1の発現との関連を調べた。その結果、その結果、オープンフィールド試験において、cKOマウスが不安様行動を示すことがわかった。これらの結果は、非分裂生のニューロンにおいてもDNMT1がその機能を発揮し、ニューロンの発達と活動を制御していることを示している。
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