腫瘍内プロテアーゼ活性をイメージングするオーバーハウザーＭＲＩ造影剤の開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23650266
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 新留 琢郎 熊本大学, 自然科学研究科, 教授 (20264210)
• キーワード: オーバーハウザー効果MRI / 電子スピン共鳴 / デンドリマー / ニトロキシラジカル / プロテアーゼ / 腫瘍 / ペプチド

研究概要

オーバーハウザー効果MRI（OMRI）は電子スピンからプロトンへのエネルギー遷移により核磁気共鳴信号を数十～数百倍にも増強する新しい画像診断法である。２３年度から２４年度まで、腫瘍に集積する性質を持つ枝分かれ状高分子（デンドリマー）にOMRIの造影剤となるニトロキシラジカル基を修飾し、これが腫瘍に集積することを明らかにした。また、腫瘍特異的に発現しているプロテアーゼの基質となるペプチドを組み合わせて、腫瘍のみでOMRIシグナルが増強するシステムを構築した。しかし、ニトロキシラジカル基がマウス血中において速やかに還元され、造影能が速やかに（半減期約１５分）失われることが明らかになった。そこで、従来利用していたテトラメチルを有するニトロキシラジカル（TEMPO）基を、還元耐性をもつテトラエチル基を有するニトロキシラジカル（TEEPO）基に変更した。その結果、血中において１時間以上の耐性が認められ、また、腫瘍内での造影能も観察された。また、プロテアーゼに応答する分子の大量合成にも成功し、プロテアーゼ活性に応答したOMRIシグナルの変化も観察できた。この技術は腫瘍を選択的に造影する技術の基盤となるものであり、さらに分子構造を最適化することにより、OMRIでの腫瘍の診断あるいは治療後の予後の追跡に有効な造影剤となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Change in Overhauser effect-enhaced MRI signal in response to uPA highly expressing in tumor (2014)
  • 著者名/発表者名: T. Niidome, N. Chijiiwa, T. Yamsaki, K. Yamada, T. Mori, T. Naganuma, H. Utsumi, K. Ichikawa, Y. Katayama
  • 雑誌名: Chem. Lett. 巻: x ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination of bubble liposomes and high-intensity focused ultrasound (HIFU) enhanced antitumor effect by tumor ablation (2014)
  • 著者名/発表者名: N. Hamano, Y. Negishi, K. Takatori, Y. Endo-Takahashi, R. Suzuki, K. Maruyama, T. Niidome, Y. Aramaki
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 巻: 37 ページ: 174-177
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stabilization of cancer-specific gene carrier via hydrophobic interaction for a clear-cut response to cancer signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: C. W. Kim, R. Toita, J.-H. Kang, K.Li, E. K. Lee, G. X. Zhao, D. Funamoto, T. Nobori, Y. Nakamura, T. Mori, T. Niidome, Y. Katayama
  • 雑誌名: J. Controlled Release 巻: 170 ページ: 469-476
  • 査読あり
• [雑誌論文] A peptide microarray fabricated on a non-fouling phosphatidylcholine-polymer-coated surface for a high-fidelity analysis of a cellular kinome (2013)
  • 著者名/発表者名: H. Ikeda, J. Kamimoto, T. Yamamoto, A. Hata, Y. Otsubo, T. Niidome, M. Fukushima, T. Mori, Y. Katayama
  • 雑誌名: Curr. Med. Chem. 巻: 20 ページ: 4419-4425
  • 査読あり
• [雑誌論文] ancer-specific gene carriers responding to cancer microenvironment: acidosis and hyper-activated protein kinases (2013)
  • 著者名/発表者名: S. Kushio, A. Tsuchiya, Y. Nakamura, T. Nobori, C. W. Kim, G. X. Zhao, T. Funamoto, E. K. Lee, T. Niidome, T. Mori, Y. Katayama
  • 雑誌名: Biomed. Eng-App. Bas. C. 巻: 25 ページ: 1340005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kinase activity of protein kinase Calpha in serum as a diagnostic biomarker of human lung cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: J.-H. Kang, T. Mori, H. Kitazaki, T. Niidome, K. Takayama, Y. Nakanishi, Y. Katayama
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 33 ページ: 485-488
  • 査読あり
• [雑誌論文] CW/pulsed NIR irradiation of gold nanorods: effect on transdermal protein delivery mediated by photothermal ablation (2013)
  • 著者名/発表者名: H. Tang, H. Kobayashi, Y. Niidome, T. Mori, Y. Katayama, T. Niidome
  • 雑誌名: J. Controlled Release 巻: 171 ページ: 178-183
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2013.07.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] PEG-silica-modified gold nanorods that retain their optical properties in tumor tissues (2013)
  • 著者名/発表者名: Y. Akiyama, Y. Niidome, T. Mori, Y. Katayama, T. Niidome
  • 雑誌名: J. Biomater. Sci.-Polym. Ed. 巻: 24 ページ: 2071-2080
  • DOI: 10.1080/09205063.2013.823073
  • 査読あり
• [雑誌論文] Branched polyethylenimine-based PKCα-responsive gene carriers (2013)
  • 著者名/発表者名: Y. Nakamura, C. W. Kim, A. Tsuchiya, S. Kushio, T. Nobori, K. Li, E. K. Lee, G. X. Zhao, D. Funamoto, T. Niidome, T. Mori, Y. Katayama
  • 雑誌名: J. Biomater. Sci.-Polym. Ed. 巻: 24 ページ: 1858-1868
  • DOI: 10.1080/09205063.2013.807459
  • 査読あり
• [雑誌論文] A protein kinase assay based on FRET between quantum dots and fluorescently-labeled peptides (2013)
  • 著者名/発表者名: S. Shiosaki, T. Nobori, T. Mori, R. Toita, Y. Nakamura, C. W. Kim, T. Yamamoto, T. Niidome, Y. Katayama
  • 雑誌名: Chem. Commun. 巻: 49 ページ: 5592-5594
  • DOI: 10.1039/c3cc41680a
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thermal enhancement of gene transfection in tumor cells mediated by the photothermal effect of gold nanorods (2013)
  • 著者名/発表者名: Y. Sakamura, M. Yoshiura, H. Tang, T. Mori, Y. Katayama, T. Niidome
  • 雑誌名: Chem. Lett. 巻: 42 ページ: 767-768
  • 査読あり
• [学会発表] 組織を加熱することによる遺伝子発現の向上 (2013)
  • 著者名/発表者名: 坂村有紀、徳永成宣、森 健、片山佳樹、新留琢郎
  • 学会等名: 第１３回遺伝子・デリバリー研究会夏期セミナー
  • 発表場所: Hawaii Prince Hotel, Honolulu, HI, USA
  • 年月日: 20130724-20130724
• [学会発表] 近赤外光でコントロールする薬物デリバリーシステム (2013)
  • 著者名/発表者名: 新留琢郎
  • 学会等名: 第１３回遺伝子・デリバリー研究会シンポジウム
  • 発表場所: 東京都板橋区帝京大学
  • 年月日: 20130511-20130511
  • 招待講演
• [学会発表] Tumor-Selective Anticancer Drug Delivery System Mediated by Dendritic Poly(L-Lysine)s (2013)
  • 著者名/発表者名: T. Niidome, K. Takahashi, K. Naoyama, H. Yamauchi, T. Mori, and Y. Katayama
  • 学会等名: The 40th Annual Meeting & Exposition of The Controlled Release Society
  • 発表場所: Hawaii Convention Center, Honolulu, HI, USA
  • 年月日: 2013-07-23
• [図書] 金ナノロッドのフォトサーマル効果を利用したドラッグデリバリーシステム、オレオサイエンス (2013)
  • 著者名/発表者名: 新留琢郎
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 日本油化学会
• [図書] 近赤外光によりコントロールできる薬物放出、薬学雑誌 (2013)
  • 著者名/発表者名: 新留琢郎
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本薬学会
• [図書] 微粒子材料―未来を拓く機能材料―、高分子学会、第３講金ナノロッドのフォトサーマル効果を利用した新しい治療技術の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 新留琢郎
  • 総ページ数: 21
  • 出版者: エヌ・ティー・エス
• [図書] 2. プラズモンナノ材料開発の最前線と応用、山田 淳 監修、第８章生体計測・生体応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 新留琢郎
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: シーエムシー出版
• [図書] 遺伝子医学MOOK別冊、ここまで広がるドラッグ徐放技術の最前線、古くて新しいドラッグデリバリーシステム（DDS）、田畑泰彦編集、第４章３、近赤外光 (2013)
  • 著者名/発表者名: 新留琢郎
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: メディカルドゥ
• [備考] 熊本大学大学院自然科学研究科産業創造工学専攻物質生命化学講座、生命工学研究室
  • URL: http://www.chem.kumamoto-u.ac.jp/~niidome/