|
がんの悪性化は、多段階的な突然変異の蓄積による“遺伝的”ながん原性変化のみならず、突然変異を誘発することなく細胞間相互作用を介して引き起こされる“非遺伝的”な変化がその進行に重要な役割を果たしていると考えられる。しかしながら、そのような“細胞非自律的”ながん原性変化を生体レベルでシステマティックに解析するための優れた系が存在しなかったため、その分子基盤はこれまでほとんど不明であった。本研究では、遺伝的モザイク法を駆使したショウジョウバエ腫瘍悪性化モデルを用い、がん遺伝子Rasが様々な突然変異と協調して引き起こす細胞非自律的な腫瘍悪性化の分子機構を遺伝学的に解析した。まず遺伝学的スクリーニングにより、ショウジョウバエ複眼原基に誘導したRas誘導性の良性腫瘍クローンに突然変異を導入し、細胞非自律的な増殖促進（周辺組織の成長促進）を引き起こすような突然変異体を多数単離した。得られた一連の変異体の責任遺伝子を解析し、２種類の変異系統群（ミトコンドリア機能障害およびスプライシング異常を起こす変異系統群）を見いだした。これらの変異系統群を用いて、ショウジョウバエ染色体欠失系統ライブラリーを用いたモディファイヤースクリーニングを実施し、これらの変異が引き起こす細胞非自律的増殖を正や負に制御する因子を探索した。その結果、この表現型のエンハンサーおよびサプッレッサーをそれぞれ複数単離することに成功した。さらに、ミトコンドリア機能障害変異に関しては、Rasシグナルとの協調によってHippo経路を介したIL-6-JAK/STAT経路の活性化が起こり、これが細胞非自律的な腫瘍悪性化に寄与していることを明らかにした。
|
