| 研究課題/領域番号 |
23650619
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| 研究機関 | 独立行政法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
石川 智久 独立行政法人理化学研究所, ライフサイエンス技術基盤研究センター, 上級研究員 (60193281)
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| 研究分担者 |
黒岩 敏彦 大阪医科大学, 医学部, 教授 (30178115)
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| キーワード | 悪性脳腫瘍 / 光線力学診断 / 光線力学治療 / 5-アミノレブリン酸( ALA) / ポルフィリン / ABCG2 / Nrf2 / 癌幹細胞 |
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| 研究概要 |
癌の中でも脳腫瘍の治療は極めて難しい。その最も大きな理由は、腫瘍が正常脳の中に浸潤した部分を広く切除できないことによる。脳腫瘍の外科手術において術中に正常細胞と癌細胞を正確に区別し、癌病巣部分を確実に切除することは、患者の生活の質（QOL）を改善する上で極めて重要である。我々は、5-アミノレブリン酸(ALA)を用いた悪性脳腫瘍の光線力学診断の分子機構を解明し、その臨床応用を目指した。
正常脳と脳腫瘍とを区別するバイオマーカーを探索した結果、ALA取り込みに関与するトランスポーターPEPT、プロトポルフィリンIXの排出に関与するABCトランスポーターABCGが重要なファクターであることを発見した。しかも転写因子Nrf2が、光線力学診断法におけるABCG2遺伝子の発現を誘導する重要なファクターであることが示唆されたことから、ABCG2遺伝子の転写開始点の解析、ならびにin vitro培養細胞系の実験を実施して、ABCG2遺伝子が転写因子Nrf2によって制御を受けている事を実証した。またNrf2遺伝子のSNP (-617C>A)がその転写活性に大きく影響する事を見出し、そのSNPを迅速に検出する方法を開発した。さらに我々は、ALA光線力学治療に対して脳腫瘍幹細胞が感受性であることを突き止めた。癌幹細胞では、PEPTのほかミトコンドリアのトランスポーターABCB6およびプロトポルフィリンIXを生合成する酵素の発現が亢進していることも発見した。このことから、悪性脳腫瘍に対してALA光線力学治療の効果が期待できることが示唆された。
そこで我々は、ALAを用いた悪性脳腫瘍の光線力学診断と光線力学治療の効率をさらに向上させるために、腫瘍細胞からのポルフィリン排出に関与するABCG2を効果的に阻害する薬を発見し、培養細胞系およびモデル動物でその有効性を検証して、特許出願した。
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