悪性脳腫瘍の光線力学診断法：分子機構の解明と診断への応用

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23650619
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍診断学
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 石川 智久 独立行政法人理化学研究所, ライフサイエンス技術基盤研究センター, 上級研究員 (60193281)
• 研究分担者: 黒岩 敏彦 大阪医科大学, 医学部, 教授 (30178115)
• 連携研究者: 小倉 俊一郎 東京工業大学, フロンティア研究機構, 特任准教授 (90343160)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 悪性脳腫瘍 / 光線力学診断 / 光線力学治療 / 5-アミノレブリン酸(ALA) / ポルフィリン / ABCG2 / Nrf2

研究概要

5-アミノレブリン酸(ALA)を用いた悪性脳腫瘍の光線力学診断の分子機構を解明し、その臨床応用を目指した。正常脳と脳腫瘍とを差別化するバイオマーカーを探索した結果、ALA取り込みに関与するPEPT、プロトポルフィリンIXの排出に関与するABCGが重要なファクターであることを発見した。一方、転写因子Nrf2がABCG2遺伝子の発現を誘導する重要なファクターであり、その遺伝子のSNP (-617C>A)を臨床現場で迅速検出する方法を開発した。さらに、ALAを用いた悪性脳腫瘍の光線力学診断と治療の効率をさらに向上させるために、ABCG2を効果的に阻害する薬を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Gefitinib enhances the efficacy of photodynamic therapy using 5-aminolevulinic acid by decreasing expression of the ABCG2 transporter in malignant brain tumor cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Sun W, Kajimoto Y, Miyatake S, Ishikawa T, Kuroiwa T
  • 雑誌名: Photodiagnosis and Photodynamic Therapy 巻: vol.10 ページ: 42-50
  • DOI: 10.1016/j.pdpdt.2012.06.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Nrf2 in cancer photodynamic therapy : Regulation of human ABC transporter ABCG2 (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Kajimoto Y, Sun W, Nakagawa H, Inoue Y, Ikegami Y, Miyatake S, Kuroiwa T
  • 雑誌名: Journal of Pharmaceutical Science 巻: vol.102 ページ: 3058-3069
  • DOI: 10.1002/jps.23563
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical SNP d etection by SmartAmp method (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Hayashizaki Y
  • 雑誌名: Methods in Molecular Biology 巻: vol.1015 ページ: 55-69
  • DOI: 10.1007/978-1-62703-435-7_3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gefitinb enhances the antitumor ac tivity of CPT-11 in vitro and in vivo by i nhibiting ABCG2 but not ABCB1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Ikegami Y, Sano K, Suzuki T, Yo shida H, Nakamura Y, Nakagawa H, Ishik awa T
  • 雑誌名: Chemotherapy 巻: Vol.59 ページ: 260-271
  • DOI: 10.1159/000357772
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of human ABC transporter ABCG2 by gefitinib to enhanc e the efficacy of ALA-photodynamic thera py of brain tumor : learning from in vitro and in vivo experiments (2013)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Ikegami Y, Kajimoto Y, Kuroiwa T, Ishikawa T
  • 雑誌名: ALA-Porphyrin Science 巻: vol.1 ページ: 27-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pivotal role of peptide transporter PEPT1 and ATP-binding cassette (ABC) transporter ABCG2 in 5-aminolevulinic acid (ALA)-based phototoxicity of gastric cancer cells in vitro (2012)
  • 著者名/発表者名: Hagiya H, Endo Y, Yonemura Y, Takahashi K, Ishizuka M, Abe F, Tanaka T, Okura I, Nakajima M, Ishikawa T, Ogura S
  • 雑誌名: Photodiagnosis and Photodynamic Therapy 巻: vol.9 ページ: 204-214
  • DOI: 10.1016/j.pdpdt.2011.12.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transporter-mediated drug interaction strategy for ALA-based photodynamic diagnosis of malignant brain tumor : Molecular design of ABCG2 inhibitors (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Takahashi K, Ikeda N, Kajimoto Y, Hagiya Y, Ogura S, Miyatake S, Kuroiwa T
  • 雑誌名: Pharmaceutics 巻: vol.2 ページ: 615-635
  • DOI: 10.3390
  • 査読あり
• [学会発表] 5-Aminolevulinic Acid (ALA)-Based Photodynamic Therapy of Malignant Brain Tumors and Glioma Stem Cells : From Basic Research to Clinical Applications of an ABCG2 Inhibitor (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Fujishiro T, Kajimoto Y, Inoue Y, Ikegami Y, Kuroiwa T
  • 学会等名: FEBS ATP-Binding Cassette (ABC) Proteins
  • 発表場所: オーストリア Innsbruck
  • 年月日: 2014-03-12
• [学会発表] 悪性脳腫瘍のALA 光線力学診断・治療に向けて : In silico 創薬分子デザインから臨床応用へ (2014)
  • 著者名/発表者名: 石川智久
  • 学会等名: 第347回CBI 学会研究講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-02-24
• [学会発表] 悪性脳腫瘍の光線力学診断と治療をめざしたABCG2阻害剤のデザイン (2013)
  • 著者名/発表者名: 井上裕貴, 池上洋二, 佐野和美, 黒岩敏彦, 石川智久
  • 学会等名: 日本薬物動態学会2013年総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-10-11
• [学会発表] 癌の光線力学治療におけるNrf2 の役割 : ABCG2 遺伝子発現の制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石川智久, 井上裕貴, 池上洋二, 中川大, 黒岩敏彦
  • 学会等名: 日本薬物動態学会2013年総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-10-10
• [学会発表] 悪性脳腫瘍の光線力学診断と治療をめざしたABCG2阻害剤のデザイン (2013)
  • 著者名/発表者名: 井上裕貴, 池上洋二, 佐野和美, 黒岩敏彦, 石川智久
  • 学会等名: 日本癌学会2013年総会
  • 発表場所: 横浜パシフィコ
  • 年月日: 2013-10-02
• [学会発表] The role of Nrf2 in photodynamic therapy : Regulation of ABCG2 gene expression (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Kajimoto Y, Inoue Y, Ikegami Y, Nakagawa Y, Kuroiwa T
  • 学会等名: 日本生化学会2013年次大会
  • 発表場所: 横浜パシフィコ
  • 年月日: 2013-10-02
• [学会発表] New challenges in human ABC transporters research : From bench to clinical practice (Keynote lecture) (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T
  • 学会等名: International Conference on Role of MDR proteins in pharmacokinetics and toxicology
  • 発表場所: ポーランド, Ryn, Zamek Ryn Hotel
  • 年月日: 2013-09-06
• [学会発表] Pharmacogenomics of Drug Transporters and Clinical Applications (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T
  • 学会等名: The 2nd International Conference on Translational & Personalized Medicine
  • 発表場所: 米国シカゴHoliday Inn Chicago-North Shore
  • 年月日: 2013-08-07
  • 招待講演
• [学会発表] 癌の多剤耐性トランスポーターのファーマコゲノミクス : 基礎研究から個別化医療に向けた新たな挑戦 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石川智久
  • 学会等名: 愛媛大学医学部セミナー
  • 発表場所: 愛媛大学医学部
  • 年月日: 2013-07-26
  • 招待講演
• [学会発表] Point-of-Care Technology for Personalized Medicine (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T
  • 学会等名: Bio-IT World & Molecular Med TRI-CON ASIA
  • 発表場所: シンガポール
  • 年月日: 2013-05-30
  • 招待講演
• [学会発表] 悪性脳腫瘍の光線力学診断と治療をめざしたABCG2 阻害剤のデザイン (2013)
  • 著者名/発表者名: 井上裕貴, 池上洋二, 佐野和美, 小金井美穂, 吉田久博, 藤城高広, 木村誠吾, 深見竹広, 梶本宜永, 宮武伸一, 黒岩敏彦, 石川智久
  • 学会等名: ポルフィリンALA 学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-04-27
• [学会発表] 脳腫瘍幹細胞様細胞に対する5-ALA PDT 感受性の評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤城高広, 梶本宜永, 木村誠吾, 宮武伸一, 石川智久, 黒岩敏彦
  • 学会等名: ポルフィリンALA 学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-04-27
• [学会発表] 癌の光線力学治療におけるNrf2の役割 : ABCG2遺伝子の発現調節 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石川智久, 梶本宜永, Wei Sun , 井上裕貴, 池上洋二, 萩谷祐一郎, 小倉俊一郎, 宮武伸一, 黒岩敏彦
  • 学会等名: ポルフィリンALA学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-04-27
• [学会発表] Transporter-mediated drug interaction strategy for ALA-based photodynamic diagnosis of malignant brain tumor : molecular design of ABCG2 inhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, K., Ikeda, N., Kajimoto, Y., Hagiya, Y., Ogura, S., Miyatake, S., Kuroiwa, T., Ishikawa, T
  • 学会等名: International Forum "Patients and Medicines"
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2012-11-16
• [学会発表] 5-Aminolevulinic Acid (ALA)-based photodynamic diagnosis of malignant brain tumor : Molecular design of ABCG2 inhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T., Kuroiwa T
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] Pharmacogenomics of Human ABC Transporters : From Bench to Bedside (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T
  • 学会等名: Personalized Medicine in Cancer Treatment
  • 発表場所: 中国 Shenzhen
  • 年月日: 2012-07-13
• [学会発表] ポルフィリンを輸送するヒトABC トランスポーターABCG2 の遺伝子多型 : 迅速SNP 検出法の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 櫻井亜季, Alexander Lezhava, 林崎良英, 石川智久
  • 学会等名: 第2回ポルフィリンALA 学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2012-04-28
• [学会発表] Transporter-mediated drug interaction strategy for ALA-based photodynamic diagnosis of malignant brain tumor : Molecular design of ABCG2 inhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Takahashi K, Ikeda N, Kajimoto Y, Hagiya Y, Ogura S, Saito H, Miyatake S-I, Kuroiwa T
  • 学会等名: 薬物動態国際シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-01-17
• [学会発表] Recent Advances in the Human ABC Transporters Research : From Bench to Bedside (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T
  • 学会等名: ABC Symposium 2011
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-11-17
• [学会発表] The Pivotal Role of PEPT1 and ABCG2 on 5-Aminolevulinic Acid (ALA)-based Photodynamic Sensitization of Cancer Cells in Vitro (2011)
  • 著者名/発表者名: Hagiya Y, Endo Y, Yonemura Y, Takahashi K, Ishizuka M, Abe F, Nakajima M, Ishikawa T, Ogura S
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] Molecular fluorescence imaging to assist neurosurgery of malignant brain tumors in humans : from bench to bedside (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa, T., Takahashi, K., Ikeda, N., Kajimoto, Y., Hagiya, Y., Ogura, S., Miyatake, S., Kuroiwa, T
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] Screening of transporters involved in porphyrin accumulation after administration of 5-aminolevulinic acid in vitro (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K, Hagiya Y, Nakagawa H, Ishikawa T, Ogura S
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-03
• [図書] Pharmacogenomics of Human Drug Transporters : Clinical Impacts (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Konig J, Kim R. (本の編集)
  • 総ページ数: 480
  • 出版者: John-Willey & Sons, Hoboken, NJ, USA
• [図書] Human ABC Transporter ABCC11. Ishikawa T, Konig J, Kim R. (eds.), Pharmacogenomics of Human Drug Transporters : Clinical Impacts (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Toyoda Y
  • 総ページ数: 387-400
  • 出版者: John-Willey & Sons
• [図書] Emerging new technology of SNP typing. Ishikawa T, Konig J, Kim R. (eds.), Pharmacogenomics of Human Drug Transporters : Clinical Impacts (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Hayashizaki Y
  • 総ページ数: 109-124
  • 出版者: John-Willey & Sons
• [図書] Future perspectives. Ishikawa T, Konig J, Kim R. (eds.), Pharmacogenomics of Human Drug Transporters : Clinical Impacts (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Ware J
  • 総ページ数: 401-416
  • 出版者: John-Willey & Sons
• [図書] Recent advances in pharmacogenomic technology for personalized medicine. In : Drug Metabolism (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Hayashizaki Y
  • 出版者: InTech Open Access Publisher
• [備考] 理化学研究所サイエンスアゴラ : 悪性脳腫瘍ALA 光線治療に関するムービー石川智久, 黒岩敏彦, 深見竹広(ホームページ等)
  • URL: http://www.youtube.com/watch?v=IwO99s_0eUE
• [備考] 文部科学省新学術領域研究「がん研究分野の特性等をふまえた支援活動」 ホームページ 石川智久(ホームページ等)
  • URL: http://ganshien.umin.jp/public/research/spotlight/ishikawa/
• [産業財産権] 治療抵抗性がんの予防又は治療用組成物 (2014)
  • 発明者名: 石川智久, 黒岩敏彦, 梶本宜永, 藤城高広, 木村誠吾, 宮武伸一, 田中徹
  • 権利者名: 理化学研究所, 大阪医科大学, SBIファーマ株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2014-31220
  • 出願年月日: 2014-02-21
• [産業財産権] 化合物の生理活性の定量的予測方法 (2012)
  • 発明者名: 平野弘之, 辻川登, 石川智久
  • 権利者名: 石川智久, 辻川登
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特許第50753662
  • 取得年月日: 2012-08-31
• [産業財産権] 化合物の生理活性の定量的予測方法 (2012)
  • 発明者名: 平野弘之, 辻川登, 石川智久
  • 権利者名: 石川智久, 辻川登(すべての指定国)平野弘之(米国のみ)
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2006/313076
  • 取得年月日: 2012-08-31
  • 外国