肝細胞癌のソラフェニブ著効例における感受性規定遺伝子変異の探索

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23650627
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 西尾 和人 近畿大学, 医学部, 教授 (10208134)
• 研究分担者: 工藤 正俊 近畿大学, 医学部, 教授 (10298953)
• 研究期間 (年度): 2011-04-28 – 2012-03-31
• キーワード: 肝細胞癌 / 遺伝子増幅 / FGFRシグナル / ソラフェニブ / バイオマーカー

研究概要

本研究の成果として、肝細胞がんに対するソラフェニブ治療著効例の効果予測因子となる11q13の遺伝子増幅を初めて特定した。当該遺伝子増幅領域はFGF3,FGF4,FGF19,cyclinD1等の遺伝子が存在し、ソラフェニブの阻害活性を有するFGFシグナルのリガンドが3遺伝子含まれる。多施設共同臨床試験において全国からソラフェニブ著効例を集積して解析したところ、10例中3例に遺伝子増幅を認めたが、非著効例では1例も認めなかった(p=0.006)。FISH解析でもFGF3の著明な遺伝子増幅を確認した。動物実験において、FGF4強制発現がん細胞はソラフェニブに奏功することを確認した。臨床的因子としては、肺転移症例および低分化型組織例がソラフェニブ著効例の効果予測因子となることを示した。これらの結果は現在投稿中である(Hepatology,in revise)。本研究の成果により、血管新生阻害薬の奏功メカニズムにおいてがん細胞側の効果規定因子があることを初めて示し、臨床的に有効なバイオマーカーを特定した。ソラフェニブに対して著効した肝細胞症例の組織(凍結、パラフィン包埋切片)は、現在も収集を続けている。CGH arrayのコピー数変化の解析については、ソラフェニブ著効例がん組織を試料に解析し、上記の11q13遺伝子増幅領域を同定した。パラフィン包埋切片由来のDNAでも簡便に検出できる新しい方法として、定量的PCRベースの技術であるCopy number assayを臨床応用した。MassArrayシステムを用いた遺伝子変異解析においては、29例の肝細胞がんに対して解析を行い、いくつかの異常を検出して検討を進めている。本研究では肝細胞がんに対するソラフェニブ治療について予定以上の成果が得られたと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Slug is upregulated during wound healing and regulates cellular phenotypes in corneal epithelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Aomatsu, K., Arao, T., Abe, K., Kodama, A., Sugioka, K., Matsumoto, K., Kudo, K., Kimura, H., Fujita, Y., Hayashi, H., Nagai, T., Shimomura, Y., Nishio, K
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 53(2) ページ: 751-6
• [雑誌論文] FGFR2 gene amplification and clinicopathological featuers in gastric cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, K., Arao, T., Hamaguchi, T., Shimada, Y., Kato, K., Oda, I., Taniguchi, H., Koizumi, F., Yanagihara, K., Sasaki, H., Nishio, K., Yamada, Y
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 106(4) ページ: 727-32
• [雑誌論文] Combined effect of ALK and MEK inhibotors in EML4-ALK-positive non-small-cell lung cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanizaki, J., Okamoto, I., Takezawa, K., Sakai, K., Azuma, K., Kuwata, K., Yamaguchi, H., Hatashita, E., Nishio, K., Janne, PA., Nakagawa, K
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 106(4) ページ: 763-7
• [雑誌論文] Plasuma concentrations of angiogenesis-related molecules in patients with pancreatic cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto, H., Kimura, H., Sekijima, M., Matsumoto, K., Arao, T., Chikugo, T., Yamada, Y., Kitano, M., Ito, A., Takeyama, Y., Kudo, M., Nishio, K
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 42(2) ページ: 105-12
• [雑誌論文] Successful long-term treatment with pemetrexed of NSCLC associated with EML4-ALK and low thymidylate synthase expression (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeda, M., Okamoto, I., Sakai, K., Tanaka, K., Terashima, M., Nishio, K., Nakagawa, K
  • 雑誌名: Clin Lung Cancer 巻: 13(2) ページ: 157-9
• [雑誌論文] Integrated analysis of whole genome exon array and array-comparative genomic hybridization in gastric and colorectal cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Furuta, K., Arao, T., Sakai, K., Kimura, H., Nagai, T., Tamura, D., Aomatsu, K., Kudo, K., Kaneda, H., Fujita, Y., Matsumoto, K., Yamada, Y., Yanagihara, K., Sekijima, M., Nishio, K
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103(2) ページ: 221-7
• [雑誌論文] Epidermal growth factor receptor mutation status in circulating free DNA in serum : from IPASS, a phase III study of gefitinib or carboplatin/paclitaxel in non-small cell lung cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Goto, K., Ichinose, Y., Ohe, Y., Yamamoto, N., Negoro, S., Nishio, K., Itoh, Y., Jiang, H., Duffield, E., McCormack, R., Saijo, N., Mok, T., Fukuoka, M
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 巻: 7(1) ページ: 115-21
• [雑誌論文] Expression changes in arrestin β1 and genetic variation in catechol-0-methyltransferase are biomarkers for the response to morphine treatment in cancer patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka, H.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 27(5) ページ: 1393-9
  • DOI: 10.3892/or.2012.1660
  • 査読あり
• [雑誌論文] Marked response to both S-1 and pemetrexed in a patient with echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase-positive lung adenocarcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaneda, H.
  • 雑誌名: Acta Oncol 巻: (E-pub ahead of print)
  • DOI: 10.3109/0284186X.2011.653827
  • 査読あり
• [雑誌論文] SRFX2 iS a novel chondroitin sulfate proteoglycan that is overexpressed in fastrointestinal cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, K.
  • 雑誌名: Plos One 巻: 7(1) ページ: e27922
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0027922
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum heparan sulfate concertration is correlated with the failure of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor treatment in patients with lung adenocarcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishio, M., Yamanaka, T., Matsumoto, K., Kimura, H., Sakai, K., Sakai, A., Sone, T., Horiike, A., Koizumi, F., Kasahara, K., Ohira, T., Ikeda, N., Saijo, N., Arao, T., Nishio, K
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 巻: 6(11) ページ: 1889-94
• [雑誌論文] Activin a inhibits vascular endothelial cell growth and suppresses tumor angiogensis in gastric cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaneda, H., Arao, T., Matsumoto, K., Velasco, MA., Tamura, D., Aomatsu, K., Kudo, K., Sakai, K., Nagai, T., Fujita, Y., Tanaka, K., Yanagihara, K., Yamada, Y., Okamoto, I., Nakagawa, K., Nishio, K
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 5(8) ページ: 1210-7
• [雑誌論文] Acquired drug resistanc eto vascular endothelial growth factor receptor 2 tyrosine kinase inhibitor in human vascular enothelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Arao, T., Matsumoto, K., Furuta, K., Kudo, K., Kaneda, H., Nagai, T., Sakai, K., Fujita, Y., Tamura, D., Aomatsu, K., Koizumi, F., Nishio, K
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 31(9) ページ: 2787-96
• [雑誌論文] Prospective study evaluating the plasma concentrations of twenty-six cytokines and response to morphine treatment in cancer patients (2011)
  • 著者名/発表者名: Makimura, C.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 31(12) ページ: 972,125
  • DOI: 10.1007/s00280-011-1738-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] What can and cannnot be done using a microarray analysis? Treatment stratification and clinical applications in oncology (2011)
  • 著者名/発表者名: Arao, T.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 34812 ページ: 1789-93
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase I study of continuous afativib (BIBW2992) in patients with advanced non-small cell lung cancer after prior chemotherapy/erlotinib/gefitinib (LUX-Lung 4) (2011)
  • 著者名/発表者名: Murakami, H.
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol 巻: (E-pub ahead of print)
  • DOI: 10.1007/s00280-011-1738-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aza-derivatives of resveratrol are potent macrophage migration inhibitory factor inhibitors (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujita, Y.
  • 雑誌名: Invest New Drugs 巻: (E-pub ahead of print)
  • DOI: 10.1007/s10637-011-9749-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of ERBB2 signaling causes resistance to the EGFR-derected therapeutic antibody cetuximab (2011)
  • 著者名/発表者名: Yonesaka, K.
  • 雑誌名: Sci Transl Med 巻: 3(99) ページ: 99-86
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sunitinib inhibits lymphatic endothelial cell functions and lymph node metastasis in a breast cancer model through inhibition of vascular endothelial growth factor receptor 3 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kodera, Y.
  • 雑誌名: Breast Cancer Res 巻: 13(3) ページ: r66
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of BIM induction and survivin downregulation in lapatinib-induced apoptosis in breast cancer cells with HER2 amplification, cancer model through inhibition of vascular endothelial growth factor receptor 3 (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanizaki, J.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 30(39) ページ: 4097-106
  • DOI: 10.1038/onc.2011.111
  • 査読あり
• [学会発表] 血清ヘパラン硫酸濃度とEGRチロシンキナーゼ阻害薬耐性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松本和子
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋市名古屋国際会議場
  • 年月日: 20111003-20111005
• [学会発表] 大腸がんにおけるHS6ST2発現とその臨床的特徴 (2011)
  • 著者名/発表者名: 木村英晴
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋市名古屋国際会議場
  • 年月日: 20111003-20111005
• [学会発表] 肝細胞癌におけるTJP-1とTwist発現の肝癌切除後の予後への影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 永井知行
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋市名古屋国際会議場
  • 年月日: 20111003-20111005
• [学会発表] 非小細胞肺がんにおけるEGFR T790の変異の新規検出法 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤田至彦
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋市名古屋国際会議場
  • 年月日: 20111003-20111005
• [学会発表] 胃癌のEMT関連遺伝子発現と化学療法治療予後 (2011)
  • 著者名/発表者名: 荒尾徳三
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋市名古屋国際会議場
  • 年月日: 20111003-20111005
• [学会発表] A phase II trial of afatinib (BIBW 2992) in patinets (pts) with advanced non-small cell lung cancer previously treated with erkiubub (E) or (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, N.
  • 学会等名: American Society of Clinical Oncology Annual Meeting 2011
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 20110603-20110607
• [学会発表] An analysis of serum heparan sulfate concentration and EGFR tyrosine kinase inhibitor treatment in patients with non-small cell lung (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishio, M.
  • 学会等名: American Society of Clinical Oncology Annual Meeting 2011
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 20110603-20110607
• [学会発表] Slug is upregulated during wound healing and downregulates TP63 in corneal epithelial cell (2011)
  • 著者名/発表者名: Aomatsu, K., Nishio, K
  • 学会等名: ARVO 2011 Vision Genomics
  • 発表場所: Florida
  • 年月日: 20110501-05
• [産業財産権] ソラフェニブの効果予測方法 (2011)
  • 発明者名: 西尾和人, 他
  • 権利者名: 近畿大学, 他
  • 産業財産権番号: 特許権、特願2011-104275
  • 出願年月日: 2011-05-09