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2011 年度 実施状況報告書

ペプチドトランスポーターを利用した腫瘍細胞トリプルブロック分子標的薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 23659019
研究機関金沢大学

研究代表者

加藤 将夫  金沢大学, 薬学系, 教授 (30251440)

研究期間 (年度) 2011-04-28 – 2013-03-31
キーワードペプチド / トランスポーター / PDZアダプター / 抗腫瘍薬 / 生体膜透過
研究概要

ペプチドトランスポーター(PEPT)は、ジペプチドやトリペプチドを細胞内に取り込むトランスポーターであり、種々のがん細胞に高発現する。PEPTの細胞膜上での発現には、膜裏打ちタンパク質(PDZアダプター)との相互作用が必須である。本研究は、PEPT、PDZアダプター、PDZアダプターと他のトランスポーターとの相互作用、の3つを標的とする腫瘍標的治療法の確立を目的とする。本年度はこのうち特に研究が遅れているPDZアダプターと他のトランスポーターとの相互作用に着目して検討を行った。PDZアダプターであるPDZK1はPEPTと同様、腫瘍に高発現するbreast cancer resistance protein (BCRP)と相互作用することを示した。BCRPは抗がん剤を細胞外に排出することで多剤耐性に関与するトランスポーターであるが、PDZK1が存在するとBCRPによる抗がん剤SN-38の毒性作用は弱まること、すなわちSN-38に対する耐性が増加することが明らかとなった。このメカニズムとして、BCRPの細胞膜表面における発現量がPDZK1存在下で3倍程度増加することが示された。以上の結果は、BCRPとPDZK1の遺伝子共発現系を用いた解析で示されたものであるが、さらにin vivoでPDZK1とBCRPとの相互作用を示す目的で、pdzk1遺伝子欠損マウスを用い、BCRPの各臓器における発現量を調べたところ、小腸や腎臓におけるBCRPの発現が欠損マウスで低下しており、PDZK1がBCRPの細胞膜での発現に必須であることが示された。以上の結果より、PDZK1はPEPT1とBCRPの両方と相互作用し、これらトランスポーターの発現に必須な役割を果たすことから、抗腫瘍薬の新たな標的になりえる可能性が示された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

腫瘍細胞に高発現するトランスポーターとして新たにBCRPがPDZアダプターと相互作用することを世界に先駆けて解明することができた。この知見は来年度以降、抗腫瘍薬開発に向けた研究において有用な知見となる。

今後の研究の推進方策

BCRPは抗がん剤も含めさまざまな薬物の細胞外への排出に関わるトランスポーターであるが、一方で、細胞内で生成された種々の代謝物(硫酸抱合体や尿酸など)の排出にも関与すると考えられている。従って、PDZアダプターとBCRPとの相互作用を標的とすることにより、腫瘍細胞の生存や増殖を抑制できる可能性がある。現在進めているペプチド性化合物による抗腫瘍効果の標的部位として、BCRPとPDZアダプターにも焦点を当てつつ研究を展開する予定である。

次年度の研究費の使用計画

当初の研究計画に従い、細胞培養、実験動物、遺伝子操作等に伴う物品費用、英文校正等に伴う謝金費用、成果発表に必要な旅費に使用する。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] PDZK1 regulates breast cancer resistance protein in small intestine.2011

    • 著者名/発表者名
      Shimizu T, Sugiura T, Wakayama T, Kijima A, Nakamichi N, Iseki S, Silver DL, Kato Y.
    • 雑誌名

      Drug Metabolism and Disposition

      巻: 39(11) ページ: 2148-2154

    • DOI

      10.1124/dmd.111.040295

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pharmacokinetics and hepatic uptake of eltrombopag, a novel platelet-Increasing agent.2011

    • 著者名/発表者名
      Takeuchi K, Sugiura T, Umeda S, Matsubara K, Horikawa M, Nakamichi N, Silver DL, Ishiwata N, Kato Y.
    • 雑誌名

      Drug Metabolism and Disposition

      巻: 39(6) ページ: 1088-1096

    • DOI

      10.1124/dmd.110.037960

    • 査読あり
  • [雑誌論文] PDZ adaptors: Their regulation of epithelial transporters and involvement in human diseases.2011

    • 著者名/発表者名
      Sugiura T, Shimizu T, Kijima A, Minakata S, Kato Y.
    • 雑誌名

      Journal of Pharmaceutical Sciences

      巻: 100(9) ページ: 3620-3635

    • DOI

      10.1002/jps.22575.

    • 査読あり
  • [学会発表] 選択的物質吸収と生体防御に働くトランスポーター複合体2012

    • 著者名/発表者名
      加藤将夫
    • 学会等名
      東京大学大学院薬学系研究科分子薬物動態学教室 第40回ミニシンポジウム/創剤フォーラム特別講演会「薬物動態学・医薬品評価科学の現状と今後の展望」(招待講演)
    • 発表場所
      東京大学武田先端知ビル (東京都)
    • 年月日
      2012年3月16日
  • [学会発表] トランスポーターの関わる消化器毒性とその機序2011

    • 著者名/発表者名
      加藤将夫
    • 学会等名
      第38回日本トキシコロジー学会学術年会 ワークショップ3「トランスポーターの関わる薬剤誘起性の副作用機構の解明と医薬品開発過程における予測法の確立」(招待講演)
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県)
    • 年月日
      2011年7月13日
  • [備考]

    • URL

      http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~bunyaku/

URL: 

公開日: 2013-07-10  

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