アミノ酸作動性チャネルによる細胞外マトリックス制御機構の解明

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23659042
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 西田 基宏 九州大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (90342641)
• キーワード: シグナル伝達 / イオンチャネル / 細胞外マトリクス / アミノ酸 / カルシウム

研究概要

生体内のアミノ酸は蛋白質の構成成分としてだけでなく，細胞内シグナル伝達経路を活性化する細胞外の栄養リガンドとしても働いている．生体内のアミノ酸バランスの破綻と様々な疾患との関連が示唆されているものの，両者を直接結びつけるアミノ酸の標的センサー分子は見つかっていない．我々は最近，プロリン，ヒドロキシプロリンなどの細胞外基質の構成アミノ酸によって直接活性化されるカチオンチャネル（Proline-activated Channel: PRAC）を同定した．驚くべきことに，受容体作動性チャネル（TRPC3とTRPC6）がPRACの構成サブユニットとして関わることが明らかとなり，TRPC3またはTRPC6を欠損させることでアミノ酸刺激によるカチオン流入とそれに伴って起こる細胞内Ca2+濃度上昇が完全に抑制された．TRPC3またはTRPC6を欠損させたマウスの組織を用いて，アミノ酸シグナルにより負に制御される自己貪食（オートファジー）を調べたところ，心臓においてのみTRPC3欠損またはTRPC6欠損によってオートファジーが強く誘導されることを見出した．初代培養ラット新生児心筋細胞や心線維芽細胞のTRPC3/6を阻害した際にもオートファジーの誘導が観察されたことから，これらのシグナルは蛋白質リサイクリングと密接に関わる可能性が示された．逆に，プロリン感受性を示さない細胞にTRPC3とTRPC6を共発現させることでプロリン感受性が確認できたところから，TRPC3/6ヘテロ４量体チャネルがPRACの分子実体あるいは構成サブユニットとして機能する可能性が示された．

研究成果

• [雑誌論文] Voltage-dependent N-type Ca2+ channels in endothelial cells contribute to oxidative stress-related endothelial dysfunction induced by angiotensin II in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Ishikawa T, Saiki S, Sunggip C, Aritomi S, Harada E, Kuwahara K, Hirano K, Mori Y, Kim-Mitsuyama S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: doi:pii: S0006-291X(13)00456-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] GRK6 deficiency in mice causes autoimmune disease due to impaired apoptotic cell clearance. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakaya M, Tajima M, Kosako H, Nakaya T, Hashimoto A, Watari K, Nishihara H, Ohba M, Komiya S, Tani N, Nishida M, Taniguchi H, Sato Y, Matsumoto M, Tsuda M, Kuroda M, Inoue K, Kurose H.
  • 雑誌名: Nature Commun. 巻: 4 ページ: 1532
  • DOI: doi: 10.1038/ncomms2540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of redox signaling by an electrophilic cyclic nucleotide. (2013)
  • 著者名/発表者名: Akaike T, Nishida M, Fujii S.
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 153(2) ページ: 131-138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Redox control of cardiovascular homeostasis by Angiotensin II. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sunggip C, Kitajima N & Nishida M
  • 雑誌名: Current Pharmaceutical Design. 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of cardiac fibrosis by β-blocker in G protein-independent and GRK5/β-arrestin2-dependent signaling pathways. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakaya M, Chikura S, Watari K, Mizuno N, Mochinaga K, Mangmool S, Koyanagi S, Ohdo S, Sato Y, Ide T, Nishida M, Kurose H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 287(42) ページ: 35669-35677
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mammalian formin Fhod3 plays an essential role in cardiogenesis by organizing myofibrillogenesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kan-o M, Takeya R, Abe T, Kitajima N, Nishida M, Tominaga R, Kurose H and Sumimoto H.
  • 雑誌名: Biol. Open. 巻: 1(9) ページ: 889-896
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recombinant mitochondrial transcription factor A protein inhibits nuclear factor of activated T cells signaling and attenuates pathological hypertrophy of cardiac myocytes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujino T, Ide T, Yoshida M, Onitsuka K, Tanaka A, Hata Y, Nishida M, Takehara T, Kanemaru T, Kitajima N, Takazaki S, Kurose H, Kang D and Sunagawa K.
  • 雑誌名: Mitochondrion. 巻: 12 ページ: 449-458
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hydrogen sulfide anion regulates redox signaling via electrophile sulfhydration. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Sawa T, Kitajima N, Ono K, Inoue H, Ihara H, Motohashi H, Yamamoto M, Suematsu M, Kurose H, van der Vliet A, Freeman BA, Shibata T, Uchida K, Kumagai Y and Akaike T.
  • 雑誌名: Nat. Chem. Biol. 巻: 8 ページ: 714-724
  • 査読あり
• [学会発表] 硫化水素による心不全抑制の分子機構と創薬への応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130327-20130330
• [学会発表] Regulation of cardiac homeostasis by hydrogen sulfide anion (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishida M
  • 学会等名: The 90th annual meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 20130326-20130328
• [学会発表] ガス由来活性分子によるG蛋白質H-Rasのレドックス恒常性と心筋老化制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西田基博
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20121214-20121217
• [学会発表] 脂質活性化TRPCチャネルによる心血管リモデリング制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20120830-20120831
• [学会発表] Sulfhydration of electrophiles underlies protection against reactive oxygen species-mediated cardiac senescence by hydrogen sulfide (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishida M
  • 学会等名: The 33rd Naito Conference Oxygen Biology, Hypoxia, Oxidative Stress and Diseases
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 20120626-20120629
• [図書] Angiotensin: New Research, Redox regulation of angiotensin receptor signaling in the heart. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Sunggip C, Kitajima N & Kurose H
  • 総ページ数: 15
  • 出版者: NOVA Publishers (New York), Edited by Harada S and Moi I.
• [備考] 高血圧治療薬アテレック（シルニジピン）に血管内皮保護効果
  • URL: http://www.phar.kyushu-u.ac.jp/bbs/view2.php?S_Publ_Year=2012&word=&page=1&B_Code=120
• [備考] シルニジピンはN型Caチャネル阻害を介しアンジオテンシンII誘発性の血管内皮障害を抑制
  • URL: http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/gakkai/jsh2012/201209/526847.html
• [備考] 硫化水素が心臓の老化を防ぐ仕組みを解明 〜心不全治療薬の開発に期待〜
  • URL: http://www.phar.kyushu-u.ac.jp/bbs/view2.php?S_Publ_Year=2012&word=&page=1&B_Code=113
• [備考] 硫化水素に心不全予防効果、細胞の老化抑える
  • URL: http://www.yomidr.yomiuri.co.jp/page.jsp?id=62058