アミノ酸作動性チャネルによる細胞外マトリックス制御機構の解明

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23659042
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 西田 基宏 九州大学, 薬学研究院, 准教授 (90342641)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• キーワード: シグナル伝達 / イオンチャネル / アミノ酸

研究概要

生体内のアミノ酸は蛋白質の構成成分としてだけでなく、細胞内シグナル伝達経路を活性化する細胞外の栄養リガンドとしても働いている。生体内のアミノ酸バランスの破綻と様々な疾患との関連が示唆されているものの、両者を直接結びつけるアミノ酸の標的センサー分子は見つかっていなかった。我々は、プロリン、ヒドロキシプロリンなどの細胞外基質の構成アミノ酸によって直接活性化されるカチオンチャネル(Proline-activated Channel: PRAC)を同定した。心筋細胞・心線維芽細胞においては、ジアシルグリセロール活性型の TRPC カチオンチャネル(TRPC3 と TRPC6)が PRAC の構成サブユニットとして関わることが明らかとなり、TRPC3 または TRPC6 を欠損させることでアミノ酸刺激によるカチオン流入とそれに付随して起こる細胞内 Ca2+濃度上昇が完全に抑制された。また、TRPC3または TRPC6 を欠損させたマウスの心臓においてオートファジーの強い誘導が観察された。初代培養ラット新生児心筋細胞や心線維芽細胞の TRPC3/6 を阻害した際にもオートファジーの誘導が観察されたことから、これらのシグナルは蛋白質のリサイクリングと密接に関わる可能性が示された。逆に、プロリン感受性を示さない細胞に TRPC3 と TRPC6 を共発現させることでプロリン感受性が確認できたことから、TRPC3/6 ヘテロ 4 量体チャネルが PRACの分子実体あるいは構成サブユニットとして機能する可能性が初めて示された。

研究成果

• [雑誌論文] GRK6 deficiency in mice causes autoimmune disease due to impaired apoptotic cell clearance (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakaya M, Tajima M, Kosako H, Nakaya T, Hashimoto A, Watari K, Nishihara H, Ohba M, Komiya S, Tani N, Nishida M, Taniguchi H, Sato Y, Matsumoto M, Tsuda M, Kuroda M, Inoue K, Kurose H
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: 4 ページ: 1532
  • DOI: DOI:10.1038/ncomms2540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of cardiac fibrosis by β-blocker in G protein-independent and GRK5/ β -arrestin2-dependent signaling pathways (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakaya M, Chikura S, Watari K, Mizuno N, Mochinaga K, Mangmool S, Koyanagi S, Ohdo S, Sato Y, Ide T, Nishida M, Kurose H
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 287(42) ページ: 35669-35677
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mammalian formin Fhod3 plays an essential role in cardiogenesis by organizing myofibrillogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kan-o M, Takeya R, Abe T, Kitajima N, Nishida M, Tominaga R, Kurose H and Sumimoto H
  • 雑誌名: Biol. Open 巻: 1(9) ページ: 889-896
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recombinant mitochondrial transcription factor A protein inhibits nuclear factor of activated T cells signaling and attenuates pathological hypertrophy of cardiac myocytes (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujino T, Ide T, Yoshida M, Onitsuka K, Tanaka A, Hata Y, Nishida M, Takehara T, Kanemaru T, Kitajima N, Takazaki S, Kurose H, Kang D and Sunagawa K
  • 雑誌名: Mitochondrion 巻: 12 ページ: 449-458
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hydrogen sulfide anion regulates redox signaling via electrophile sulfhydration (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Sawa T, Kitajima N, Ono K, Inoue H, Ihara H, Motohashi H, Yamamoto M, Suematsu M, Kurose H, van der Vliet A, Freeman BA, Shibata T, Uchida K, Kumagai Y and Akaike T
  • 雑誌名: Nature Chem. Biol 巻: 8 ページ: 714-724
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein kinase A-mediated phosphorylation of TRPC6 channels underlies suppression of angiotensin II-induced vasoconstriction. Arterioscler (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishioka K, Nishida M, Ariyoshi M, Saiki S, Jian Z, Hirano M, Nakaya M, Sato Y, Kita S, Iwamoto T, Hirano K, Inoue R and Kurose H
  • 雑誌名: Thromb. Vasc. Biol 巻: 31 ページ: 2278-2286
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRPC3-mediated Ca2+ influx contributes to Rac1-mediated production of reactive oxygen species in MLP-deficient mouse hearts (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitajima N, Watanabe K, Morimoto S, Sato Y, Kiyonaka S, Hoshijima M, Ikeda Y, Nakaya M, Ide T, Mori Y, Kurose H and Nishida M
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 409 ページ: 108-113
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterologous down-regulation of angiotensin type1 receptors by purinergic P2Y2 receptor stimulation through S-nitrosylation of NF-・B (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Ogushi M, Suda R, Toyotaka M, Saiki S, Kitajima N, Nakaya M, Kim K-M, Ide T, Sato Y, Inoue K and Kurose H
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 108 ページ: 6662-6627
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of the cardioprotective effects of docetaxel pre-administration against adriamycin-induced cardiotoxicity (2011)
  • 著者名/発表者名: Tomonari M, To H, Nishida M, Mishima T, Sasaki H, and Kurose H
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci 巻: 115 ページ: 336-345
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual signaling pathways of arterial constriction by extracellular urine 5'-triphosphate in the rat (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugihara M, Morita H, Matsuda M, Umebayashi H, Kajioka S, Ito S, Nishida M, Inoue R, Futatsuki T, Yamazaki J, Mori Y, Inoue R, Ito Y, Abe K and Hirata M
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci 巻: 115 ページ: 293-308
  • 査読あり
• [雑誌論文] Voltage-dependent N-type Ca2+channels in endothelial cells contribute to oxidative stress-related endothelial dysfunction induced by angiotensin II in mice
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Ishikawa T, Saiki S, Sunggip C, Aritomi S, Harada E, Kuwahara K, Hirano K, Mori Y, Kim-Mitsuyama S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: (in press)
  • DOI: DOI:pii:S0006-291X(13)00456-7
  • 査読あり
• [学会発表] Hydrogen sulfide suppresses H-Ras-mediated cardiac senescence after myocardial infarction via electrophile sulfhydration (2012)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 第33回内藤コンファレンス Oxygen Biology, Hypoxia, Oxidative Stress and Diseases
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 20120626-29
• [学会発表] Sulfhydration of Electrophiles Underlies Protection against Reactive Oxygen Species-mediated Cardiac Senescence by Hydrogen Sulfide (2011)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: New Aspects of Phospholipid Biology and Medicine 2011 (第10回 JBS バイオフロンティア国際シンポジウム)
  • 発表場所: Fukuoka
  • 年月日: 20111114-16
• [図書] Redox regulation of angiotensin receptor signaling in the heart. Angiotensin: New Research (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishida M*, Sunggip C, Kitajima N & Kurose H
  • 総ページ数: 165-179
  • 出版者: NOVA Publishers (New York)
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://soyaku.phar.kyushu-u.ac.jp/