アポトーシス細胞の貪食における受容体キナーゼの役割解明

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23659043
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 黒瀬 等 九州大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (10183039)
• キーワード: 貪食 / 自己免疫疾患 / Gタンパク質共役型受容体キナーゼ / ERMファミリー / 赤血球のリサイクル / マクロファージ / 赤脾臓 / 白脾髄

研究概要

生体内ではアポトーシスを起こした細胞は、マクロファージなどの貪食細胞によって速やかに除去されている。この過程が損なわれると、アポトーシス細胞は後期ネクローシスに移行し、自己の成分を漏出させる。これが自己抗体の出現や炎症などを引き起こし、生体内の恒常性の破綻につながる。これまでの報告から、アポトーシス細胞の消去を行う貪食経路として3種（Abl/ Abi、ELMO/ DOCK180およびABC/ MFGF10/ GULP/ dynaminシグナル経路）が明らかにされている。本研究では、Gタンパク質共役型受容体（GPCR）の活性調節を行うとのみ考えられてきたリン酸化酵素６（GPCRキナーゼ：GRK6）が、これまでとは異なった経路で貪食を仲介していることを明らかにした。GRK6は、GITとEzrin/Radixin/Moesin（ERM）と結合することで、最終的にRac1を活性化し貪食を促進させていた。GRK6を介した貪食は内在性のマクロファージでも観察され、GRK6をノックアウトさせたマウス（GRK6-KOマウス）は自己免疫疾患の一つ全身性エリテマトーデス様の症状（抗二本鎖DNA抗体の発現と免疫複合体の腎臓への蓄積）を示した。また、GRK6-KOマウスの脾臓を調べたところ、アポトーシスを起こしたB細胞を貪食する白脾髄では、マクロファージによって貪食されずに残っているアポトーシス細胞の数が野生型に比べて多く観察された。一方、老廃赤血球を処理する赤脾髄では、赤血球が処理されないために鉄の蓄積が増加していた。これらの結果は、GRK6がアポトーシス細胞の貪食を仲介する新たな分子であり、機能の低下は自己免疫疾患の発症や赤血球のリサイクリングに影響を与えることを示している。本研究は、これまでGPCRの活性調節を行うのみと考えられていたGRKの生体内での新たな役割を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] GRK6-deficiency in mice causes autoimmune disease due to impaired apoptotic cell clearance. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakaya M, Tajima M, Kosako H, Nakaya N, Hashimoto A, Watari K, Nishihara H, Ohba M, Komiya S, Tani N, Nishida M, Taniguchi H, Sato Y, Matsumoto M, Tsuda M, Kuroda M, Inoue K, Kurose H.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 4 ページ: 1532
  • DOI: 10.1038/ncomms2540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Attenuated desensitization of -adrenergic receptor by water-soluble N-nitrosamines that induce S-nitrosylation without nitric oxide release. (2013)
  • 著者名/発表者名: Makita N, Kabasawa Y, Otani Y, Firman F, Sato J, Hashimoto M, Nakaya M, Nishihara H, Nangaku M, Kurose H, Ohwada T and Taroh Iiri T.
  • 雑誌名: Circulation Research 巻: 112 ページ: 327-334
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.112.277665
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of cardiac fibrosis by -blocker in G protein-independent and GRK5/beta-arrestin2-dependent signaling pathways. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakaya M, Chikura S, Watari K, Mizuno N, Mochinaga K, Mangmool S, Koyanagi S, Ohdo S, Sato Y, Ide T, Nishida M, Kurose H.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 287 ページ: 35669-35677
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.357871
  • 査読あり
• [雑誌論文] beta-arrestin-mediated signaling improves the efficacy of therapeutics. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ibrahim IA, Kurose H.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 118 ページ: 408-412
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hydrogen sulfide anion regulates redox signaling via electrophile sulfhydration. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Sawa T, Kitajima N, Ono K, Inoue H, Ihara H, Motohashi H, Yamamoto M, Suematsu M, Kurose H, van der Vliet A, Freeman BA, Shibata T, Uchida K, Kumagai Y, Akaike T.
  • 雑誌名: Nature Chemical Biology 巻: 8 ページ: 714-724
  • DOI: 10.1038/nchembio.1018
  • 査読あり
• [学会発表] Gタンパク質共役型受容体のGタンパク質依存性と非依存性の細胞応答
  • 著者名/発表者名: 黒瀬等
  • 学会等名: 第90回日本生理学会大会
  • 発表場所: タワーホール船堀
  • 招待講演
• [学会発表] Gタンパク質共役型受容体の活性を調節する分子群の疾患での役割
  • 著者名/発表者名: 黒瀬等、仲矢道雄
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 招待講演
• [学会発表] 心筋梗塞時におけるGRK5の役割解明
  • 著者名/発表者名: 藤野美香、仲矢道雄、野田誠、高嶋美由紀、黒瀬等
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
• [学会発表] マクロファージに発現するβ-アレスチン2による心筋梗塞後の炎症応答抑制メカニズム
  • 著者名/発表者名: 渡健治、仲矢道雄、西田基宏、黒瀬等
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
• [学会発表] アポトーシス細胞の貪食におけるGRK6の関与
  • 著者名/発表者名: 橋本明子、仲矢道雄、田島充、大場三奈、西原弘朗、黒瀬等
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
• [備考] 研究室のホームページ
  • URL: http://chudoku.phar.kyushu-u.ac.jp/