細胞内Ｃａ動員系活性化によるインスリン分泌機序の解析と糖尿病治療薬創製

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23659049
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 周東 智 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (70241346)
• 研究分担者: 嶋脇 健 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 特任教授 (60451407)
• キーワード: cADPR / β細胞 / ラジカル反応 / Huisegen反応

研究概要

Ca2+ 動員セカンドメッセンジャ―であるサイクリックADP-リボース（cADPR）は、膵臓β細胞からのインスリン放出を促すことが知られている。本研究では、申請者が独自に開発したcADPRの安定等価体である炭素環アナログcADPcR（cADPcR）をプロトタイプとしてバイオロジカルツールを創出し、cADPRが関与するβ細胞におけるインスリン分泌機構解明に貢献することを最終到達目的としている。２３年度は、プローブ前駆体の合成経路を確立した。即ち、独自に開発したラジカル反応を鍵行程として、NI-カーボサイクリック部にプロパギル基を導入したcADPcRを合成することに成功した。
本年度は、ビオチン／アビジン結合による標的分子つり上げ用のプローブを合成した。ボオチン部とcADPcRの結合にはHuisegen反応を用いることにした。標的分子つり上げ後の単離・精製段階において、アビジンカラムからの解離を効果的に行うために、温和な還元条件での切断が可能なS-S結合を介してビオチンを導入したアルキルアジドを先ず必要量合成した。続いて、4” 位にプロパギル基を導入したcADPcR と上述のビオチンを導入したアルキルアジドのHuisegen反応を種々検討した。その結果、Cu2+存在下の緩衝液中の反応によって、目的のビオチン導入cADPcRプローブの合成に成功した。
今後、ウニ卵ホモジェネートを用いて、cADPR標的タンパク質の単離・精製実験を実施する。

研究成果

• [雑誌論文] Cyclopropane-Based Stereochemical Diversity-Oriented Conformational Restriction Strategy: Histamine Analogs with the 4-Amino-2,3-methano-1-(1H-imidazol-4-yl)butane Structure as Highly Potent Histamine H3 and/or H4 Receptor Ligands. (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Watanabe, T. Kobayashi, T. Hirokawa, A. Yoshida, Y. Ito, S. Yamada, N. Orimoto, Y. Yamasaki, M. Arisawa, S. Shuto
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: 10 ページ: 736-745
  • DOI: 10.1039/c1ob06496g
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and discovery of N-carbonylpyrrolidine- or N-sulfonylpyrrolidine-containing uracil derivatives as potent human deoxyuridine triphosphatase inhibitors. (2012)
  • 著者名/発表者名: H. Miyakoshi, S. Miyahara, T. Yokogawa, K. T. Chong, J. Taguchi, K. Endoh, W. Yano, T. Wakasa, H. Ueno, Y. Takao, M. Nomura, S. Shuto, H. Nagasawa, M. Fukuoka
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 55 ページ: 2960-2969
  • DOI: 10.1021/jm201627n
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of a novel class of potent human deoxyuridine triphosphatase inhibitors remarkably enhancing the antitumor activity of thymidylate synthase inhibitors. (2012)
  • 著者名/発表者名: S. Miyahara, H. Miyakoshi, T. Yokogawa, K. T. Chong, W. Yano, T. Wakasa, H. Ueno, Y. Takao, A. Fujioka, A. Hashimoto, K. Itou, K. Yamamura, M. Nomura, H. Nagasawa, S. Shuto, M. Fukuoka
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 55 ページ: 2970-2980
  • DOI: 10.1021/jm201628y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ruthenium-Catalyzed Cycloisomerization and Its Application to the Synthesis of (±)-Cinchonaminone. (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Ogawa, T. Nakamura, T. Araki, K. Yamamoto, S. Shuto, M. Arisawa,
  • 雑誌名: Eur. J. Org. Chem. 巻: 2012 ページ: 3084-3087
  • DOI: 10.1002/ejoc.201200260
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of Highly Potent Human Deoxyuridine Triphosphatase Inhibitors Based on the Conformation Restriction Strategy. (2012)
  • 著者名/発表者名: S. Miyahara, H. Miyakoshi, T. Yokogawa, T. Muto, K. Endoh, W. Yano, T. Wakasa, H. Ueno, K. Itou, M. Nomura, H. Nagasawa, S. Shuto
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 55, ページ: 5483-5496
  • DOI: 10.1021/jm300416h
  • 査読あり
• [雑誌論文] 1,2,3-Triazole-Containing Uracil Derivatives with Excellent Pharmacokinetics as a Novel Class of Potent Human Deoxyuridine Triphosphatase Inhibitors. (2012)
  • 著者名/発表者名: H. Miyakoshi, S. Miyahara, K. Endoh, J. Taguchi, M. Nomura, Y. Takao, A. Fujioka, A. Hashimoto, K Itou, K. Yamamura, S. Shuto, H. Nagasawa, M. Fukuoka
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 55 ページ: 6427-6437
  • DOI: 10.1021/jm3004174
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure Formation and Catalytic Activity of DNA Dissolved in Organic Solvents. Angew. (2012)
  • 著者名/発表者名: H. Abe, N. Abe, A. Shibata, K. Ito, Y. Tanaka, M. Ito, H. Saneyoshi, S., Y. Ito
  • 雑誌名: Chem. Int. Ed. 巻: 51 ページ: 6475-6479
  • DOI: 10.1002/anie.201201111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ligand-Free Buchwald-Hartwig Aromatic Aminations of Aryl Halides Catalyzed by Low-Leaching and Highly Recyclable Sulfur-Modified Gold-Supported Palladium Material. (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Al-Amin, T. Honma, N. Hoshiya, S.Shuto, M. Arisawa
  • 雑誌名: Adv. Synth. Cat. 巻: 354 ページ: 1061-1068
  • DOI: 10.1002/adsc.201100761
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of indomethacin analogues that inhibit P-glycoprotein and/or multidrug resistant protein without COX inhibitory activity. (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Arisawa, Y. Kasaya, T. Obata, T. Sasaki, T. Nakamura, K. Araki, K. Yamamoto, A. Sasaki, A. Yamano, M. Ito, H. Abe, Y. Ito, S. Shuto
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 55 ページ: 8152-8163
  • DOI: 10.1021/jm301084z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conformational Restriction Approach to γ－Secretase (BACE1) Inhibitors: Effect of a Cyclopropane Ring To Induce an Alternative Binding Mode. (2012)
  • 著者名/発表者名: S. Yonezawa, T. Yamamoto, H. Yamakawa, K. Higashino, H. Iwamoto, Y. Kondo, M. Sakagami, H. Togame, Y. Tanaka, T. Nakano, H. Takemoto, M. Arisawa, S. Shuto
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 55 ページ: 8838-8858
  • DOI: 10.1021/jm3011405
  • 査読あり
• [学会発表] Ca動員セカンドメッセンジャーの化学 ―細胞内情報伝達系の創薬標的化を目指してー (2012)
  • 著者名/発表者名: 周東 智
  • 学会等名: 産業総合研究所・分子標的創薬セミナー2000.12.6
  • 発表場所: 産業技術総合研究所生命情報工学研究センター（ 東京都）
  • 年月日: 20121216-20121216
  • 招待講演