研究課題
ビタミンKは、そのキノン構造の酸化還元サイクルを利用し、血液凝固系においてグルタミン酸残基のγ-カルボキシル化を触媒する補酵素として知られている。一方、近年ビタミンKが核内受容体SXRのリガンドとして遺伝子レベルで細胞機能に関与することや、腫瘍細胞の増殖を抑制することなどが明らかになる等、多彩な生理作用を持つことが示されてきた。本研究では、従来理解されてきたVKの生理作用とは異なる生物作用の解明と医薬開発への応用基盤を構築することを目的とする。本年度は以下の成果を得た。１）ビタミンKの側鎖酸化体の系統的合成：ビタミンKの側鎖上の代謝的化学変換体が、ビタミンK作用の活性本体であるとの作業仮説に基づき、側鎖の酸化誘導体の合成法を検討した。まず、VKの種々の同族体の中でも多彩な作用を示すメナキノン-4（MK-4）について、その酸化誘導体の合成を試みた。市販の2-メチル-1,4-ナフトキノンを原料とし、ナフトキノンの3位に側鎖を導入後、続いて側鎖末端の位置選択的な酸化反応、続いて段階的な酸化反応を行うことにより、ビタミンKの代謝物とされるK acid IおよびK acid IIを合成した。本方法を用いて、側鎖長の異なる種々のビタミンKについて側鎖酸化体を系統的に合成した。２）活性評価：合成したビタミンKの酸化誘導体について、まず種々の細胞増殖に対する効果を検討した。その結果、HepG2細胞に対して、細胞増殖を促進および抑制するMK-4の酸化誘導体を見いだした。
2: おおむね順調に進展している
これまでに、ビタミンKが代謝されて活性型になるという作業仮説をもとに、ビタミンKの代謝物とされるK acid IおよびK acid IIの合成を始めて達成するとともに、その方法をもとに、ビタミンKの酸化誘導体を系統的に合成することができた。今後は、これらの詳細な生物活性を検討することにより、ビタミンKの新たな生理作用や薬理作用を追究する。
今回、様々な新規ビタミンKの誘導体を合成した。昨年度までに合成した化合物とあわせて、ビタミンKの新しい生理作用、薬理作用を検討する。特に、種々の腫瘍細胞に対する効果や、炎症作用の対する効果を詳細に検討する。得られた知見をもとに、新たな誘導体の設計、合成や、作用機序解明の分子ツール作成等へと展開する。
次年度の研究費は以下の使用を予定している。消耗品 600,000 円旅費 300,000 円
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すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (5件)
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