ビタミンＫの新しい機能解明を志向した医薬化学研究

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23659051
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 影近 弘之 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (20177348)
• 連携研究者: 藤井 晋也 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 助教 (60389179)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: ビタミンK / メナキノン / 酸化誘導体 / 癌細胞 / 増殖抑制 / 抗炎症効果

研究概要

近年、ビタミンK（VK）が核内受容体リガンドとして機能することや、腫瘍細胞の増殖抑制作用が明らかになる等、多彩な生理作用を持つことが示されてきた。本研究では、VKの新しい生理作用解明と医薬開発への応用基盤構築を目的として、新規VK誘導体の創製を行った。特に、VKの側鎖上の代謝的化学変換を想定して、側鎖の酸化誘導体の合成法を検討した。その結果、VKの代謝物とされるK acid I及びK acid IIの合成、側鎖長の異なる種々のVK側鎖酸化体の系統的合成に成功した。合成したVK酸化誘導体について生物活性評価を行った結果、癌細胞増殖に対する抑制効果、抗炎症効果を有する誘導体を見いだした。

研究成果

• [雑誌論文] Synthesis and structure-activity relationship of p-carborane-based non-secosteroidal vitamin D analogs (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujii, S.; Kano, A.; Songkram, C.; Masuno, H.; Tao da, Y.; Kawachi, E.; Hirano, T.; Tanatani, A.; Kagechika, H
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 22 ページ: 1227-1235
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2014.01.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of 4-(4-benzoylaminophenoxy) phenol derivatives as androgen receptor antagonists (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamada, A.; Fujii, S.; Mori, S.; Kagechika, H
  • 雑誌名: ACS Med. Chem. Lett 巻: 4 ページ: 937-941
  • DOI: 10.1021/ml4001744
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanism of 9-cis-retinoic acid inhibition of adipogenesis in 3T3-L1 cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Sagara, C.; Takahashi, K.; Kagechika, H.; Takahashi, N
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 433 ページ: 102-107
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.02.057
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased Hydrophobicity and Estrogenic Activity of Simple Phenols with Silicon and Germanium-Containing Substituents (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujii, S.; Miyajima, Y.; Masuno, H.; Kagechika, H
  • 雑誌名: J. Med. Chem 巻: 56 ページ: 160-166
  • DOI: 10.1021/jm3013757
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-activity relationship study on benzoic acid part of diphenylamine-based retinoids (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohta, K.; Kawachi, E.; Shudo, K.; Kagechika, H
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 23 ページ: 81-84
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2012.11.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of androgen receptor ligands by application of ten-vertex para-carborane as a novel hydrophobic core structure (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujii, S.; Ohta, K.; Goto, T.; Oda, A.; Masuno, H.; Endo, Y.; Kagechika, H
  • 雑誌名: Med. Chem. Commun 巻: 3 ページ: 680-684
  • DOI: 10.1039/c2md00294a
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retinoic acid receptor agonists regulate expression of ATP-binding cassette transporter G1 in macrophages (2012)
  • 著者名/発表者名: Ayaori, M.; Yakushiji, E.; Ogura, M.; Nakaya, K.; Hisada, T.; Uto-Kondo, H.; Takiguchi, S.; Terao, Y.; Sasaki, M.; Komatsu, T.; Iizuka, M.; Yogo, M.; Uehara, Y.; Kagechika, H.; Nakanishi, T.; Ikewaki, K
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta- Mol Cell Biol. Lipids 巻: 1821 ページ: 561-572
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2012.02.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Boron Cluster-based Development of Potent Non-Secosteroidal Vitamin D Receptor Ligands : Direct Observation of Hydrophobic Interaction between Protein Surface and Carborane (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujii, S.; Masuno, H.; Taoda, H.; Kano, A.; Wongmayura, A.; Nakabayashi, M.; Ito, N.; Shimizu, M.; Kawachi, E.; Hirano, T.; Endo, Y.; Tanatani, A.; Kagechika, H
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc 巻: 133 ページ: 20933-20941
  • DOI: 10.1021/ja208797n
  • 査読あり
• [雑誌論文] 6-Arylcoumarins as novel nonsteroidal type progesterone antagonists : An example with receptor-bindingdependent fluorescence (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakai, H.; Hirano, T.; Mori,S.; Fujii, S.; Masuno, H.; Kinoshita, M.; Kagechika, H. Tanatani, A
  • 雑誌名: J. Med. Chem 巻: 54 ページ: 7055-7065
  • DOI: 10.1021/jm2005404
  • 査読あり
• [雑誌論文] p-Carborane-based androgen antagonists active in LNCaP cells with a mutated androgen receptor (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujii, S.; Yamada, A.; Tomita, K.; Nagano, M.; Goto, T.; Ohta, K.; Harayama, T.; Endo, Y.; Kagechika, H
  • 雑誌名: Med. Chem. Commun 巻: 2 ページ: 877-890
  • DOI: 10.1039/c1md00001b
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficient and diversity-oriented total synthesis of Riccardin C and application to develop novel macrolactam derivatives (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwashita, M.; Fujii, S.; Ito, S.; Hirano, T.; Kagechika, H
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 67 ページ: 6073-6082
  • DOI: 10.1016/j.tet.2011.06.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diphenylamine-based Retinoid Antagonists : Regulation of RAR and RXR Function Depending on the N-Substituent (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohta, K.; Kawachi, E, ; Fukasawa H, ; Shudo, K.; Kagechika, H
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 19 ページ: 2501-2507
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2011.03.026
  • 査読あり
• [学会発表] カルボランを基盤とした新規ビタミンD誘導体の創製 (2014)
  • 著者名/発表者名: 八田健司, 河内恵美子, 増野弘幸, 藤井晋也, 影近弘之
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20140327-30
• [学会発表] クマリン骨格を基盤とした新規アンドロゲン受容体アンタゴニストの創製 (2014)
  • 著者名/発表者名: 古賀瞳, 木下満里絵, 藤井晋也, 影近弘之, 棚谷綾
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20140327-30
• [学会発表] アンドロゲン受容体アンタゴニスト活性を有する新規フェノキシフェノール誘導体の構造活性相関 (2013)
  • 著者名/発表者名: 数井優子, 山田歩, 藤井晋也, 影近弘之, 棚谷綾
  • 学会等名: 第31回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20131120-22
• [学会発表] 疎水性球状分子を骨格とする新規プロゲステロン受容体アンタゴニストの創製 (2013)
  • 著者名/発表者名: 森修一, 竹内由起, 中野英一, 藤井晋也, 棚谷綾, 影近弘之
  • 学会等名: 第31回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20131120-22
• [学会発表] D Development of novel synthetic retinoids and their biological functions (2013)
  • 著者名/発表者名: Kagechika, H
  • 学会等名: 1st International Retinoids Meeting 2013
  • 発表場所: Italy
  • 年月日: 20130911-14
• [学会発表] クルクミンの構造要素を基盤とした新規アンドロゲン受容体アンタゴニストの創製 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤井晋也, 山田歩, 森修一, 影近弘之
  • 学会等名: 第24回日本レチノイド研究会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130830-31
• [学会発表] Development of Novel Estrogen Receptor Agonists Based on Silicon- and Germanium-Containing Hydrophobic Functionalities (2013)
  • 著者名/発表者名: Masuno, H., Miyajima, Y., Fujii, S., Kagechika, H
  • 学会等名: The 2nd HD Physiology International Symposium on Multi-Level Systems Biology
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 20130628-29
• [学会発表] Increased hydrophobicity and estrogenic activity of silicon- and germanium-containing phenols (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujii, S., Miyajima, Y., Masuno, H., Kagechika, H
  • 学会等名: 14th Tetrahedron Symposium
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 20130625-28
• [学会発表] 新規ファーマコフォアの構築に基づくアンドロゲン受容体パンアンタゴニストの創製 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤井晋也, 山田歩, 森修一, 影近弘之
  • 学会等名: ケミカルバイオロジー学会第8回年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130619-21
• [学会発表] ビタミンK 酸化誘導体の系統的合成とその生理活性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 清水章貴, 藤井晋也, 影近弘之
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130327-30
• [学会発表] ホウ素クラスターを基盤としたビタミンD の構造展開 (2013)
  • 著者名/発表者名: 影近弘之,藤井晋也,増野弘幸
  • 学会等名: 第341回脂溶性ビタミン総合研究委員会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2013-12-06
• [学会発表] 球状疎水性ファーマコフォアを有する非セコステロイド型VDRリガンドの構造活性相関 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤井晋也, Angsuma Wongmayura, 増野弘幸, 伊藤茂, 加納敦, 河内恵美子, 棚谷綾, 影近弘之
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第65回大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-05-17
• [学会発表] Development of Various Functional Molecules Based on Hydrophobic and Fluorescent Scaffolds (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirano, T., Fujii, S., Mori, S., Tanatani, A., Kagechika, H
  • 学会等名: The 1st Official Conference of the International Chemical Biology Society (ICBS2012)
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 20121004-05
• [学会発表] Hydrophobic parameters, substituent constants and estrogenic activities of silyl- and germyl-containing phenols (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujii, S., Miyajima, Y., Masuno, H., Kagechika, H
  • 学会等名: Int Symp Med Chem
  • 発表場所: Berlin
  • 年月日: 20120902-06
• [学会発表] Design and Synthesis of Novel VDR Ligand having A Spherical Hydrophobic Structure (2012)
  • 著者名/発表者名: Masuno, H., Fujii, S., Wongmayura, A., Ito, S., Kawachi, E., Tanatani, A., Kagechika, H
  • 学会等名: Vitamin D Workshop
  • 発表場所: Houston, USA
  • 年月日: 20120619-22
• [学会発表] トリアルキルシリルおよびゲルミル基の性質と生理活性物質の疎水性構造への応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤井晋也, 宮島友, 増野弘幸, 影近弘之
  • 学会等名: ケミカルバイオロジー学会第7回年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20120607-09
• [学会発表] クルクミンの構造要素を基盤とした新規AR アンタゴニストの創製 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山田歩, 藤井晋也, 影近弘之
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120328-31
• [学会発表] Development of Nuclear Receptor Ligands and Their CLinical Application (2012)
  • 著者名/発表者名: Kagechika, H
  • 学会等名: The 5th International Symposium for Future Technology Creating Better Human Health and Society
  • 発表場所: Okayama
  • 年月日: 20120315-16
• [学会発表] Development of Nuclear Receptor Ligands Based on Carborane as Hydrophobic Core Structure (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujii, S., Yamada, A., Ohta, K., Endo, Y., Kagechika, H
  • 学会等名: The 1st HD Physiology International Symposium: Integrative Multi-level Systems
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 20120119-21
• [学会発表] Development of novel RXR ligands bearing tralkylsilyl or trialkylgermyl groups (2012)
  • 著者名/発表者名: Masuno, H., Fujii, S., Kawach, E., Kagechika, H
  • 学会等名: The 1st HD Physiology International Symposium: Integrative Multi-level Systems
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 20120119-21
• [学会発表] Development of Novel AR Antagonists Active in LNCaP Cells with Mutated Androgen Receptor (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamada, A., Fujii, S., Tomita, K., Nagano, M., Harayama, T., Ohta, K., Endo, Y., Kagechika, H
  • 学会等名: AIMECS11
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 20111129-1202
• [学会発表] Development of Siliconand Germanium-containing Ligands for Nuclear Receptors (2011)
  • 著者名/発表者名: Masuno, H., Fujii, S., Miyajima, Y., Kawachi, E., Kagechika, H
  • 学会等名: AIMECS11
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 20111129-1202
• [学会発表] Development of novel carborane-based androgen receptor antagonists effective for mutated receptor (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamada, A., Fujii, S., Tomita, K., Nagano, M., Harayama, T., Ohta, K., Endo, Y., Kagechika, H
  • 学会等名: IME Boron XIV
  • 発表場所: Niagara Falls, Canada
  • 年月日: 20110911-15
• [学会発表] Development and structural basis of novel non-secosteroidal VDR ligands based on hydrophobic carborane cage (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujii, S., Masuno, H., Nakabayashi, M., Hirano, T., Kawachi, E., Ito, N., Kagechika, H
  • 学会等名: IME Boron XIV
  • 年月日: 20110911-15
• [学会発表] ケイ素およびゲルマニウムを持つレチノイドX 受容体(RXR)リガンドの開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 増野弘幸, 藤井晋也, 前田満将, 前田貴志, 平野智也, 河内恵美子, 影近弘之
  • 学会等名: ビタミン学会第63回大会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20110604-05
• [学会発表] レチノイドX 受容体の新規リガンドの創製 (2011)
  • 著者名/発表者名: 影近弘之
  • 学会等名: 第331回脂溶性ビタミン総合研究委員会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-07-08
• [備考]
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/omc/index1.html
• [産業財産権] 新規アンドロゲン受容体アンタゴニスト (2012)
  • 発明者名: 影近弘之
  • 権利者名: 影近弘之
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2012-043959
  • 出願年月日: 2012-02-29