| 研究課題/領域番号 |
23659053
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
太田 茂 広島大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (60160503)
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| 研究分担者 |
佐能 正剛 広島大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助手 (00552267)
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| 研究期間 (年度) |
2011-04-28 – 2013-03-31
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| キーワード | 薬学 / ヒト肝細胞移植キメラマウス / 肝細胞 / 薬物代謝酵素 / 遺伝子多型 / 薬物動態 |
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| 研究概要 |
近年、医薬品開発の中で、薬物代謝酵素の遺伝子多型による薬物動態の個人差が創薬での大きな障害となっている。本研究では、ヒト代謝の個別化予測が精度よくできる新規評価系の構築を目標とする。様々な薬物代謝酵素活性を有するドナーのヒト肝細胞を入手し、マウス肝臓に移植した「ヒト肝細胞移植キメラマウス」は、そのドナーを反映した薬物動態を示すことが期待でき、その血中動態から薬効や副作用の発現の予測も可能となる。さらには、in vivoを反映したin vitro評価系も構築することにより、創薬段階で導入しやすいヒト体内動態予測アプローチとなる。23年度は、薬物代謝酵素活性が低い肝細胞から高いものまでをキメラマウスに移植し、ドナー肝細胞が有する代謝活性を反映させた「ヒト肝細胞移植キメラマウス」を作成することを計画していた。しかし、今のところ、これら様々な肝細胞すべてをキメラマウスの肝臓に効率よく定着させたマウスの産生には至っていない。現在、別のアプローチとして、従来より生産されている「ヒト肝細胞移植キメラマウス」の薬物代謝酵素の発現を低下させることで、当初計画していたヒト代謝の個別化予測が精度よくできるモデルマウスとして、有用になるのではないかと考えている。In vitro評価からの予備検討の結果、その可能性が示されたため、従来計画していた方法と平行して、本アプローチも検討していくことが24年度の課題となる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
23年度は、薬物代謝酵素活性が低い肝細胞から高いものまでをキメラマウスに移植し、ドナー肝細胞が有する代謝活性を反映させた「ヒト肝細胞移植キメラマウス」を作成することを計画していた。しかし、今のところ、これら様々な肝細胞すべてをキメラマウスの肝臓に効率よく定着させたマウスの産生には至っていない。当初計画していた方法論に、遂行上、一部課題もあるものの、別のアプローチも考案し、現在、検討を進めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
従来計画していた方法も継続して検討しながら、計画通り進行しない場合の対応策も平行して実施していく。まずは、臨床で問題となっている薬物代謝酵素活性の個体間変動のうち、その酵素を限定し、効率的に進めていくことを計画している。
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| 次年度の研究費の使用計画 |
主に消耗品費として使用する。特に、キメラマウスに移植する肝細胞購入費のみならず、キメラマウスの薬物代謝酵素の発現を低下させるための試薬についても購入予定である。
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