創薬におけるヒト型肝臓動物モデルを利用した体内動態の個体間変動予測法

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23659053
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 太田 茂 広島大学, 大学院・医歯薬保健学研究院, 教授 (60160503)
• 研究分担者: 佐能 正剛 広島大学, 大学院・医歯薬保健学研究院, 助教 (00552267)
• 研究協力者: 藤本 真美 広島大学, 薬学部, 学生
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• キーワード: 薬学 / ヒト肝細胞移植キメラマウス / 肝細胞 / 薬物代謝酵素 / 遺伝多型 / 薬物動態

研究概要

近年、医薬品開発の中で、薬物代謝酵素の遺伝多型などによる薬物動態の個人差が大きな障害になっている。個体差の大きな医薬品は、安全性、有効性の観点から臨床においても使用が難しい。本研究では、マウスに異なる個体のドナーのヒト肝細胞を移植した「ヒト肝細胞移植キメラマウス」を用い、それぞれ種々の検証医薬品を投与することで、その体内動態を比較検証した。その結果、創薬においてヒト個体間における医薬品の体内動態予測に有用なモデルとなる可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Prediction of human metabolism of thesedative-hypnotic zaleplonusing chimeric mice transplanted with human hepatocytes (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanoue C, Sugihara K, Uramaru N, Tayama Y,Watanabe Y, Horie T, Ohta S,Kitamura S
  • 雑誌名: Xenobiotica ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] 2,5-Dihydroxy-4-methoxybenzophenone: a novelmajorin vitro metabolite of benzophenone-3formed by rat and human liver microsomes (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamikyouden N, Sugihara K, Watanabe Y,Uramaru N, Murahashi T, Kuroyanagi M,Sanoh S, Ohta S, Kitamura S
  • 雑誌名: Xenobiotica 巻: 43(6) ページ: 514-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictability of metabolism of ibuprofen and naproxen using chimeric mice with human hepatocytes (2012)
  • 著者名/発表者名: Sanoh S, Horiguchi A, Sugihara K, Kotake Y, Tayama Y, Uramaru N, Ohshita H,Tateno C, Horie T, Kitamura S, Ohta S
  • 雑誌名: Drug MetabDispos 巻: 40(12) ページ: 2267-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of in vivo hepatic clearance andhalf-life of drug candidates in human using chimeric mice with humanized liver (2012)
  • 著者名/発表者名: Sanoh S, Horiguchi A, Sugihara K, Kotake Y, Tayama Y, Ohshita H, Tateno C,Horie T, Kitamura S, Ohta S
  • 雑誌名: Drug MetabDispos 巻: 40(2) ページ: 322-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction ofhuman metabolism of FK3453 by aldehyde oxidase using chimeric mice transplantedwith human or rat hepatocytes (2012)
  • 著者名/発表者名: Sanoh S, Nozaki K, Murai H, Terashita S, Teramura T, Ohta S
  • 雑誌名: Drug MetabDispos 巻: 40(1) ページ: 76-82
  • 査読あり
• [学会発表] ヒト肝細胞移植キメラマウスにおけるアロメトリックスケーリングを用いたヒト体内動態予測 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤本真美, 佐能正剛,成富洋一,佐藤公也,河村章生,堀口 彩,杉原数美,立野知世,堀江 透,北村繁幸,太田 茂
  • 学会等名: 日本薬学会 133 年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130327-31
• [学会発表] ヒト肝細胞移植キメラマウスにおけるアロメトリックスケーリングを用いた血中動態予測性の検証 (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤本真美,佐能正剛,成富洋一,佐藤公也,河村章生,堀口 彩,杉原数美,立野知世,堀江 透,北村繁幸,太田 茂
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第27 年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20121120-22
• [学会発表] Prediction of human pahemacokinetics by allometric scaling using chimeric mice with humanized liver (2012)
  • 著者名/発表者名: Sanoh S, Naritomi Y, Sato K, Kawamura A, Horiguchi A, Sugihara K, Tateno C, HorieT, Kitamura S, Ohta S.
  • 学会等名: 19thInternational Symposium on Microsomes and Drug Oxidations and 12thEuropean Regional International Society for the Study of Xenobiotics meeting
  • 発表場所: Noordwijkaan Zee (オランダ)
  • 年月日: 20120617-21
• [学会発表] Prediction of PK parameters of human using human chimeric mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sanoh S, Horiguchi A, Sugihara K, Tateno C, Horie T, Kitaura S, Ohta S.
  • 学会等名: 17thInternational Society for the Study of Xenobiotics North American Meeting
  • 発表場所: Atlanta(アメリカ)
  • 年月日: 20111016-20