ＳｍｇＧＤＳを介したスタチンの多面的作用の分子機序の解明

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23659071
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 下川 宏明 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00235681)
• キーワード: シグナル伝達 / スタチン / 低分子量G蛋白

研究概要

スタチンには、コレステロール低下作用によらない「多面的作用」があることが知られているが、その分子機構の詳細は、まだ明らかではない。我々は、この点について培養細胞レベルからヒトに及ぶ検討を行い、以下のような新知見を得ている。
（１）スタチンは、脂溶性・水溶性に関わらず、血管内皮細胞でSmg-GDSの発現を用量依存的・時間依存的に亢進させる。（２）この作用は、GSK-3bやAKt/PI3Kの阻害薬で抑制されるが、メバロン酸代謝経路の抑制では全く影響を受けない。（３）スタチンにより発現が亢進したSmg-GDSは、低分子量Gタンパクの一つであるRacと複合体を形成し核内へ移行し、そこでproteasomeによりRacが分解される。
（４）一方、SmgGDSは、もう一つの低分子量GタンパクであるRhoとは結合せず、Rhoは核内には移行せず、細胞質内に留まる。
（５）Smg-GDS欠損マウスでは、正常マウスでは認められるアンジオテンシンIIによる心血管肥大作用に対するスタチンの抑制効果が欠落している。
（６）正常健常人において、アトルバスタチンやプラバスタチンの投与（２週間）は、末梢血白血球中のSmgGDS活性を有意に増加させ、興味あることに、その増加は、酸化ストレスマーカーの低下とは相関したが、LDL-コレステロールの低下とは相関しなかった。
以上のように、スタチンの有する多面的作用の本質的な分子機構に、SmgGDSが重要な役割を果たしていることが明らかになりつつある。本研究を通して、SmgGDSに関する新しい創薬やスタチンの副作用軽減につながる新技術の開発につながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Plasma cyclophilin A is a novel biomarker for coronary artery disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kimio Satoh
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 77 ページ: 447-455
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-12-0805
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical implications of provocation tests for coronary artery spasm: safety, arrhythmic complications, and prognostic impact: multicentre registry study of the Japanese Coronary Spasm Association. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Takagi
  • 雑誌名: Eur Heart J. 巻: 34 ページ: 258-267
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehs199.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Statins exert pleiotropic effects through SmgGDS up-regulation with a resultant Rac1 degradation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S
  • 雑誌名: Arterioscler Throm Vasc Biol. 巻: 33 ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term treatment with nifedipine suppresses coronary hyperconstrcting responses and inflammatory changes induced by paclitaxel-eluting stent in pigs in vivo: Possible involvement of Rho-kinase pathway- (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuburaya R, Yasuda S, Shiroto T, Ito Y, Gao JY, Aizawa K, Kikuchi Y, Ito K, Takahashi J, Ishibashi-Ueda H, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Eur Heart J 巻: 33 ページ: 791-799
  • DOI: doi:10.1093/eurheartj/ehr145.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Themechanisms for enhanced endothelium-derived hyperpolarizing factor-mediatedresponses in microvessels in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Junko Ohashi.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 76 ページ: 1768-1779
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-12-0197
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role of bone marrow for microvascular endothelial and metabolic functions in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sota Nakajima.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 111 ページ: 87-96
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.112.270215
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Great East Japan Earthquake Disaster and cardiovascular diseases. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tatsuo Aoki
  • 雑誌名: Eur Heart J. 巻: 33 ページ: 2796-2803
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehs288.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Emergence of the erythropoietin/erythropoietin receptor system as a novel cardiovascular target (Review). (2012)
  • 著者名/発表者名: Kimio Satoh
  • 雑誌名: J Cardiovasc Pharmacol. 巻: 58 ページ: 570-574
  • DOI: 10.1097/FJC.0b013e318235e7bb.
  • 査読あり
• [学会発表] Symposium: Update on coronary vasomotion
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Shimokawa
  • 学会等名: Rome Cardiology Forum 2012
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 招待講演
• [学会発表] Coronary spasm in 2012: Mechanisms and treatment.
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Shimokawa
  • 学会等名: Invited lecture at the Cardiac Society of Australia & New Zealand Meeting
  • 発表場所: Adelaide, Australia
  • 招待講演
• [図書] エリスロポエチンの血管内皮保護作用と血管恒常性維持機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐藤公雄、下川宏明
  • 総ページ数: 452
  • 出版者: BIO Clinica.
• [図書] H2O2が制御する血管弛緩反応. (2012)
  • 著者名/発表者名: 下川宏明
  • 総ページ数: 139
  • 出版者: 日本薬理学雑誌
• [備考] 東北大学循環器内科
  • URL: http://www.cardio.med.tohoku.ac.jp/
• [産業財産権] 「サイクロフィリンＡによる心血管疾患の検査方法」 (2012)
  • 発明者名: 下川宏明、佐藤公雄 (国立大学法人東北大学)
  • 権利者名: 下川宏明、佐藤公雄 (国立大学法人東北大学)
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願 2012-239615
  • 出願年月日: 2012-10-30
• [産業財産権] 「スタチンの用法、用量を決定する方法」 (2012)
  • 発明者名: 下川宏明、田中眞一（国立大学法人東北大学）
  • 権利者名: 下川宏明、田中眞一（国立大学法人東北大学）
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 日本・特願2011-197906
  • 出願年月日: 2012-09-12
• [産業財産権] 「スタチンの用法、用量を決定する方法」 (2012)
  • 発明者名: 下川宏明、田中眞一（国立大学法人東北大学）
  • 権利者名: 下川宏明、田中眞一（国立大学法人東北大学）
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 米国・US13/316246
  • 出願年月日: 2012-12-19
  • 外国