• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2012 年度 実績報告書

薬剤によるBSEP阻害および局在変化に起因する肝毒性の定量的予測

研究課題

研究課題/領域番号 23659073
研究機関千葉大学

研究代表者

堀江 利治  千葉大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (90120154)

研究分担者 関根 秀一  千葉大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (70401007)
設楽 悦久  千葉大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (00306656)
キーワード国際情報交換
研究概要

肝臓の毛細胆管側膜に発現するBSEPの阻害は、毒性の高い胆汁酸が肝細胞内に蓄積することで肝障害が惹起されるため、医薬品候補化合物のBSEP阻害能を評価するためのスクリーニング系が構築されている。しかし、既存の評価系では、輸送体の局在性の低下や代謝物が毒性の要因の場合にはその影響を評価し難い。そこで本研究では、ラット、ヒト遊離肝細胞を用いた、新たなBSEP機能評価系の構築を目的として、薬剤性肝障害を起こす薬物について、BSEPの局在性と輸送機能への影響の検討を行った。前年度において構築したBSEP-GFP発現MCARh7777細胞株において、Molecular Probe社の協力のもとハイコンテントスクリーニングを用いて、肝障害を誘発することが既知の化合物(25化合物)について、評価を行った結果、CyclosporinAに加えて胆汁うっ滞型肝障害を惹起する9化合物において、BSEPの内在化を引き起こす事が新たに明らかとなり、BSEP内在化という新規阻害機序により肝障害が惹起される可能性が明らかとなった。本化合物において、ヒト肝細胞においてMatrigelを重層することで肝細胞の極性を回復させたSandwich cultured hepatocytesにおいて胆汁酸に依存した肝毒性が見られるかについて検討を加えた結果、先の検討においてBSEP阻害を示した9化合物のうちGlibenclamideにおいては、ヒト肝細胞に対して毒性を示さなかった。本化合物について、詳細な検討を行った結果、Glibenclamideはヒト肝細胞内で速やかに代謝による消失が起きていることが、毒性を示さない原因であることが明らかとなり、ヒトSandwich cultured hepatocytesを用いた手法が胆汁うっ滞型肝障害をスクローニングするための有用なツールとなることを示した。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2013 2012 その他

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件) 学会発表 (6件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Ex vivo and in vivo investigations of the effects of extracts of Vernonia amygdalina, Carica papaya and Tapinanthus sessilifolius on digoxin transport and pharmacokinetics: Assessing the significance on rat intestinal P-glycoprotein efflux.2013

    • 著者名/発表者名
      Oga EF, Sekine S, Horie T.
    • 雑誌名

      Drug Metab Pharmacokinet.

      巻: Epub ahead of print ページ: In press

    • DOI

      10.2133/dmpk.DMPK-12-RG-117

    • 査読あり
  • [雑誌論文] P-glycoprotein mediated efflux in Caco-2 cell monolayers: the influence of herbals on digoxin transport.2012

    • 著者名/発表者名
      Oga EF, Sekine S, Shitara Y, Horie T.
    • 雑誌名

      J Ethnopharmacol.

      巻: 144 ページ: 612-617

    • DOI

      10.1016/j.jep.2012.10.001

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mechanistic differences in permeation behavior of supersaturated and solubilized solutions of carbamazepine revealed by nuclear magnetic resonance measurements.2012

    • 著者名/発表者名
      Ueda K, Higashi K, Limwikrant W, Sekine S, Horie T, Yamamoto K, Moribe K.
    • 雑誌名

      Mol. Pharm.

      巻: 9 ページ: 3023-3033

    • DOI

      10.1021/mp300083e

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Potential P-glycoprotein-mediated drug-drug interactions of antimalarial agents in Caco-2 cells.2012

    • 著者名/発表者名
      Oga EF, Sekine S, Shitara Y, Horie T.
    • 雑誌名

      Am J Trop Med Hyg.

      巻: 87 ページ: 64-69

    • DOI

      10.4269/ajtmh.2012.11-0817.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Sustained intrahepatic glutathione depletion causes proteasomal degradation of multidrug resistanceassociated protein 2 in rat liver.2012

    • 著者名/発表者名
      Sekine S, Mitsuki K, Ito K, Kugioka S, Horie T.
    • 雑誌名

      Biochim Biophys Acta.

      巻: 1822 ページ: 980-987

    • DOI

      10.1016/j.bbadis.2012.01.015.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Long-lasting inhibition of the intestinal absorption of fexofenadine by cyclosporin A in rats.2012

    • 著者名/発表者名
      Suzuki K, Shitara Y, Fukuda K, Horie T.
    • 雑誌名

      J Pharm Sci.

      巻: 101 ページ: 2606-2615

    • DOI

      10.1002/jps.23174.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Long-lasting inhibitory effects of cyclosporin A, but not tacrolimus, on OATP1B1- and OATP1B3-mediated uptake.2012

    • 著者名/発表者名
      Shitara Y, Takeuchi K, Nagamatsu Y, Wada S, Sugiyama Y, Horie T.
    • 雑誌名

      Drug Metab Pharmacokinet.

      巻: 27 ページ: 368-378

    • DOI

      10.2133/dmpk.DMPK-11-RG-096.

    • 査読あり
  • [学会発表] Interspecies differences in glibenclamide induced bile acid dependent hepatotoxicity between rat and human sandwich cultured hepatocytes2012

    • 著者名/発表者名
      Takeshi Susukida, Shuichi Sekine, Eiichiro Ogimura, Ken-ichi Kaneko, Takafumi Nakano, Tomoharu Osada, Hiroshi Iwata, Toshiharu Horie,
    • 学会等名
      the 27th JSSX Annual Meeting
    • 発表場所
      タワーホール船堀
    • 年月日
      20121120-20121122
  • [学会発表] Inhibitory effects of high-dose tea cathechins on multidrug resistance associated protein 2 (MRP2) function,2012

    • 著者名/発表者名
      Emi Okubo, Kenichi Wakabayashi, Toshio Kasamatsu, Naohiro Nishiyama, Shuichi Sekine, Toshiharu Horie
    • 学会等名
      the 27th JSSX Annual Meeting
    • 発表場所
      タワーホール船堀
    • 年月日
      20121120-20121122
  • [学会発表] 小腸における薬物トランスポーターMRP2/ABCC2、MDR1/ABCB1 の細胞膜局在制御機 構の解明2012

    • 著者名/発表者名
      関根秀一、中埜貴文 、伊藤晃成 、堀江利治
    • 学会等名
      第34回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
    • 発表場所
      京都大学
    • 年月日
      20121116-20121117
  • [学会発表] Evaluation of bile acid dependent drug induced liver injury in sandwich cultured hapatocytes2012

    • 著者名/発表者名
      Sekine, S, Ogimura E, Horie T.
    • 学会等名
      The 19th International Synposium on Microsomes and Drug Oxidations
    • 発表場所
      Noordwijik aan Zee, the Netherlands
    • 年月日
      20120612-20120615
  • [学会発表] C型肝炎ウイルスコア蛋白質と鉄により誘発される細胞障害増悪に対するミトコンドリア鉄取り込みの関与2012

    • 著者名/発表者名
      伊藤好美、関根秀一、堀江利治、小池和彦、森屋恭爾、新谷良澄、藤江肇、堤武也、三好秀征、藤永秀剛、新澤靖子
    • 学会等名
      第20回 肝病態生理研究会
    • 発表場所
      金沢
    • 年月日
      20120606-20120606
  • [学会発表] BSEP阻害剤による胆汁酸依存的毒性のサンドイッチ培養肝細胞での評価法の確立2012

    • 著者名/発表者名
      関根 秀一、 薄田 健史、 荻村 栄一郎、 堀江 利治
    • 学会等名
      日本薬剤学会 第27年会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      20120524-20120526
  • [備考] 千葉大学薬学部生物薬剤学研究室

    • URL

      http://www.p.chiba-u.ac.jp/lab/yakuzai/

URL: 

公開日: 2014-07-24  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi