加齢に伴い変動するアミロイド凝集体の網羅的プロテオーム解析

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23659150
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 樋口 京一 信州大学, 医学系研究科, 教授 (20173156)
• 研究分担者: 澤下 仁子 信州大学, 医学系研究科, 助教 (40359732)
• 連携研究者: 亀谷 冨由樹 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 主席研究員 (70186013) ; 角田 茂 東京大学, 農学生命科学研究科, 准教授 (80345032)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 加齢医学 / 老化 / アミロイド / 疾患モデル動物 / 質量分析 / 蛋白質 / プロテオーム解析 / 凝集体

研究概要

若齢から老齢に至るマウスからアミロイド線維／凝集体を分取し、網羅的プロテオーム解析を行った。 マウスを２ヶ月齡～28ヶ月齡で屠殺し、肝臓、脳、心臓及び筋肉を採取した。またマウスにアミロイド線維を投与しアミロイドーシスを誘発して4～10ヶ月後に臓器を採取した。これらの臓器よりアミロイド線維／凝集体を分取し、LC/MS/MSシステムで蛋白質の網羅的同定と定量を行った。
1. 老齢マウス脳で有意に増加する凝集体蛋白質は全部で40 種同定された。
2. アミロイドの肝臓への沈着に伴い出現するアミロイド線維以外の蛋白質を同定した（ApoE， Clusterin，Vitronectinなど）。

研究成果

• [雑誌論文] Diversity and complexity of the mouse Saa1 and Saa2 genes (2014)
  • 著者名/発表者名: Mori M, Tian G, Ishikawa A, Higuchi K
  • 雑誌名: Exp. Anim 巻: 63(1) ページ: 99-106
  • DOI: 10.1538/expanim.63.99
  • 査読あり
• [雑誌論文] AA amyloidosis- resistant CE/J mice have Saa1 and Saa2 genes that encode an identical SAA isoform (2014)
  • 著者名/発表者名: Mori M, Tian G, Higuchi K
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 21(1) ページ: 1-8
  • DOI: 10.3109/13506129.2013.852529
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transmission of AA amyloidosis may cause outbreaks of amyloid A amyloidosis in chickens (2013)
  • 著者名/発表者名: Higuchi K
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 20(2) ページ: 59-60
  • DOI: 10.3109/13506129.2013.792802
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transmission of systemic AA amyloidosis in animals (2013)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Ishiguro N, Higuchi K
  • 雑誌名: Vet Pathol 巻: 51(2) ページ: 363-371
  • DOI: 10.1177/0300985813511128
  • 査読あり
• [雑誌論文] 全身性アミロドーシスは伝播するか? (チーター及びマウス) (2013)
  • 著者名/発表者名: 樋口 京一
  • 雑誌名: Dementia Japan 巻: 27(1) ページ: 54 - 61
• [雑誌論文] 神経変性疾患は個体伝播するか -アミロイドーシスモデルからの推論- (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉田 邦広, 樋口 京一, 池田 修一
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 64(6) ページ: 665 - 674
• [雑誌論文] Cheetahs have 4 Serum Amyloid A genes evolved through repeated duplication events (2012)
  • 著者名/発表者名: Chen L, Une Y, Higuchi K, Mori M
  • 雑誌名: J Hered 巻: 103(1) ページ: 115-129
  • DOI: 10.1093/jhered/esr105
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mouse apoA-II amyloid fibrils deposit in skeletal muscle and exhibit amyloidosis-enhancing activity (2011)
  • 著者名/発表者名: Higuchi K, Qian J, Yan J, Ge F, Zhang B, Fu X, Tomozawa H, Sawashita J, Mori M
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 18 Suppl 1 ページ: 37-39
  • DOI: 10.3109/13506129.2011.574354015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amyloid fibrils formed by selective N- and C-terminal sequences of mouse apolipoprotein A-II (2011)
  • 著者名/発表者名: Sawashita J, Kametani F, Hasegawa K, Mori M, Naiki H, Higuchi K
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 18 Suppl 1 ページ: 14-16
  • DOI: 10.3109/13506129.2011.574354006
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo molecular imaging of peripheral amyloidosis using heparin-binding peptides (2011)
  • 著者名/発表者名: Wall JS, Richey T, Stuckey A, Donnell R, Macy S, Martin EB, Williams A, Higuchi K, Kennel SJ
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 108(34) ページ: E586-594
  • DOI: 10.1073/pnas.1103247108
  • 査読あり
• [雑誌論文] ApoA-I deficiency in mice is associated with redistribution of apoA-II and aggravated AApoAII amyloidosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, Sawashita J, Qian J, Zhang B, Fu X, Tian G, Chen L, Mori M, Higuchi K
  • 雑誌名: J Lipid Res 巻: 52(8) ページ: 1461-1470
  • DOI: 10.1194/jlr.M013235
  • 査読あり
• [学会発表] マウス老化アミロイド(AApoAII)の沈着は小胞体ストレスを誘導する (2013)
  • 著者名/発表者名: 羅 宏敏, 銭 金澤, 王 耀勇, 田 耕, 澤下仁子, 森 政之, 樋口 京一
  • 学会等名: 第8回臨床ストレス応答学会大会
  • 発表場所: 松本市
  • 年月日: 20131115-16
• [学会発表] アミロイドーシスの分子機構と治療法開発に向けた戦略 (2013)
  • 著者名/発表者名: 樋口 京一
  • 学会等名: 厚生労働省アミロイドーシス研究班夏のワークショップ
  • 発表場所: 別府市
  • 年月日: 20130725-26
  • 招待講演
• [学会発表] Prion-like transmission of systemic amyloidoses (2013)
  • 著者名/発表者名: Higuchi K
  • 学会等名: Asian Pacific Prion Symposium (APPS)
  • 発表場所: Nagasaki, Japan
  • 年月日: 20130721-22
  • 招待講演
• [学会発表] マウス老化アミロイド(AApoAII)の沈着は小胞体ストレスを誘導する (2013)
  • 著者名/発表者名: 羅 宏敏, 銭 金澤, 王 耀勇, 田 耕, 澤下 仁子, 森 政之, 樋口 京一
  • 学会等名: 日本基礎老化学会第36回大会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 20130604-06
• [学会発表] マウスF 型ApoA-II のC 末ペプチドによるアミロイド線維形成阻害機序とアミロイドーシス発症軽減効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 澤下 仁子, 李 琳, 田 耕, 森 政之, 樋口 京一
  • 学会等名: 日本基礎老化学会第36回大会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 20130604-06
• [学会発表] 老化促進モデルマウス(SAM)を用いた老化および抗老化研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 樋口 京一, 田 耕, 澤下 仁子, 森 政之, 細川 昌則, 竹田 俊男
  • 学会等名: 第22回腸内フローラシンポジウム
  • 発表場所: 東京都港区
  • 年月日: 2013-11-01
  • 招待講演
• [学会発表] Seeding 反応による伝播現象から見たアミロイドーシスの病態 (2013)
  • 著者名/発表者名: 樋口 京一
  • 学会等名: (シンポジウム)第1回日本アミロイドーシス研究会学術集会
  • 発表場所: 東京都千代田区
  • 年月日: 2013-08-30
  • 招待講演
• [学会発表] マウス老化アミロイド線維(AApoAII)の構造と伝播性の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 劉 穎業, 田 耕, 羅 宏敏, 李 琳, 澤下 仁子, 森 政之, 樋口 京一
  • 学会等名: 第1回日本アミロイドーシス研究会学術集会
  • 発表場所: 東京都千代田区
  • 年月日: 2013-08-30
  • 招待講演
• [学会発表] マウスF 型ApoA-IIのC末ペプチドはAApoAII アミロイドーシスを軽減する (2013)
  • 著者名/発表者名: 澤下 仁子, 張 蓓茹, 李 琳, 田 耕, 亀谷富由樹, 樋口 京一
  • 学会等名: 第1回日本アミロイドーシス研究会学術集会
  • 発表場所: 東京都千代田区
  • 年月日: 2013-08-30
• [学会発表] R1.P1-Apoa2c マウスにおける老化アミロイド(AApoAII)の沈着は小胞体ストレスを誘導する (2013)
  • 著者名/発表者名: 羅 宏敏, 澤下 仁子, 田 耕, 劉 穎業, 森政之, 樋口 京一
  • 学会等名: 第28回老化促進モデルマウス(SAM)研究協議会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2013-07-07
• [学会発表] マウス老化アミロイド線維(AApoAII)の構造と伝播性の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 劉 穎業, 田 耕, 羅 宏敏, 李 琳, 澤下 仁子, 森 政之, 樋口 京一
  • 学会等名: 第28回老化促進モデルマウス(SAM)研究協議会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2013-07-06
• [学会発表] Animal Models to Study Aging and Age-Related Diseases. Pathogenesis of Amyloidosis; Findings from animal models of systemic amyloidosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Higuchi K
  • 学会等名: 老年医学研究進捗国際研究会
  • 発表場所: 湖北宣昌(武漢), 中国
  • 年月日: 20121026-28
  • 招待講演
• [学会発表] The C-terminal sequence of type F apolipoprotein A-II inhibits the polymerization of apolipoprotein A-II into amyloid fibrils in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Sawashita J, Zhang B, Hasegawa K, Mori M, Naiki H, Kametani F, Higuchi K
  • 学会等名: XIIIth International Symposium on Amyloidosis
  • 発表場所: Groningen, The Netherlands
  • 年月日: 20120506-10
• [学会発表] Heat shock factor 1 (Hsf1) plays a key role in AApoAII cardiac amyloidosis in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Qian J, Hirose M, Zhang B, Wang Y, Tian G, Luo H, Liu Y, Fu X, Ge F, Sawashita J, Mori M, Fujimoto M, Nakai A, Higuchi K
  • 発表場所: Groningen, The Netherlands
  • 年月日: 20120506-10
• [学会発表] Heat shock transcription factor 1 improves amyloid deposition-induced cardiac remodeling in a mouse model of senile cardiac amyloidosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirose M, Qian J, Shimojo H, Kashihara T, Hongo M, Yamada M, Higuchi K
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 松本市
  • 年月日: 20120329-31
• [学会発表] 伝播性(感染性)アミロイドーシス (2012)
  • 著者名/発表者名: 樋口 京一
  • 学会等名: お茶の水Brain Science Seminar
  • 発表場所: 東京都文京区
  • 年月日: 2012-12-07
  • 招待講演
• [学会発表] アミロイドーシスは伝播するか?-蛋白質フォールディング病の共通メカニズムとしての伝播現象- (2012)
  • 著者名/発表者名: 樋口 京一
  • 学会等名: 京都大学再生医科学研究所セミナー
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2012-11-02
  • 招待講演
• [学会発表] 全身性アミロイドーシスの伝播 (2012)
  • 著者名/発表者名: 樋口 京一
  • 学会等名: 第3回神経科学と構造生物学の融合研究会
  • 発表場所: 吹田市
  • 年月日: 2012-10-04
  • 招待講演
• [学会発表] アポリポ蛋白質A-I の欠損はアポリポ蛋白質A-II の加齢に伴う再分配と老化AApoAII アミロイドーシスの悪化を伴う (2012)
  • 著者名/発表者名: 王 耀勇, 銭 金澤, 田 耕, 羅 宏敏, 劉 穎業, 森 政之, 澤下 仁子, 樋口 京一
  • 学会等名: 日本基礎老化学会第35回大会
  • 発表場所: 船橋市
  • 年月日: 2012-07-16
• [学会発表] マウスアポリポ蛋白質A-I の欠損はアポリポ蛋白質A-II の再分配とAApoAII アミロイドーシスの悪化を伴う (2012)
  • 著者名/発表者名: 王 耀勇, 銭 金澤, 田 耕, 羅 宏敏, 劉 穎業, 森 政之, 澤下 仁子, 樋口 京一
  • 学会等名: 第27回老化促進モデルマウス(SAM)研究協議会
  • 発表場所: 東京都文京区
  • 年月日: 2012-07-06
• [学会発表] マウスアポリポ蛋白質A-I の欠損はアポリポ蛋白質A-II の再分配とAApoAII アミロイドーシスの悪化を伴う (2012)
  • 著者名/発表者名: 樋口 京一, 王 耀勇, 銭 金澤, 田 耕, 陳 磊, 森 政之, 澤下 仁子
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京都新宿区
  • 年月日: 2012-04-26
• [学会発表] 全身性アミロイドーシスを伝播という視点から考える;-マウスやチーターのアミロイドーシス- (2012)
  • 著者名/発表者名: 樋口 京一
  • 学会等名: 第10回日本腎病理協会研究会
  • 発表場所: 東京都文京区
  • 年月日: 2012-01-07
  • 招待講演
• [学会発表] Transmission of amyloidoses in mouse and cheetah : Implications in human systemic amyloidoses (2011)
  • 著者名/発表者名: Higuchi K
  • 学会等名: "Transmissible Amyloidoses" Cold Spring Harbor
  • 発表場所: U.S.A.
  • 年月日: 20111129-1202
  • 招待講演
• [学会発表] Roles of heat shock transcription factor 1 gene (Hsf1) expressions in cardiac remodeling in a mouse model of senile cardiac amyloidosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirose M, Qian J, Shimojo H, Toshihide Kashihara T, Hongo M, Yamada M, Higuchi K
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2011
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 20110827-31
• [学会発表] Plasma apolipoprotein A-II deposits as amyloid fibril in mouse transmissible systemic amyloidosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Higuchi K
  • 学会等名: The 27th International Kumamoto Medical Bioscience Symposium. "Plasma Proteins: Its Function and Toxicity"
  • 発表場所: Kumamoto, Japan
  • 年月日: 2011-11-23
  • 招待講演
• [学会発表] 全身性アミロイドーシス(チーター・マウス) (2011)
  • 著者名/発表者名: 樋口 京一
  • 学会等名: (シンポジウム) 第30回日本認知症学会
  • 発表場所: 東京都江戸川区
  • 年月日: 2011-11-11
  • 招待講演
• [学会発表] アミロイドーシスの伝播に対する提言-どこまでわかっているのか? どう対処すべきか? (2011)
  • 著者名/発表者名: 樋口 京一, 張 蓓茹, 銭 金澤, 王 耀勇, 田 耕, 澤下 仁子, 森 政之, 池田 修一, 宇根 有美, 内木 宏延, 安東 由喜雄
  • 学会等名: アミロイドーシス夏のワークショップ2011
  • 発表場所: 熊本市
  • 年月日: 2011-07-29
  • 招待講演
• [学会発表] モデル動物から学ぶ老化と予防医療 : 老化促進モデルマウス(SAM)の特性と抗老化研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 樋口 京一
  • 学会等名: 第5回日本聴覚医学会聴覚アンチエイジング研究会
  • 発表場所: 東京都新宿区
  • 年月日: 2011-07-04
  • 招待講演
• [学会発表] 全身性アミロイドーシスの播 : 異常構造アミロイド蛋白質はプリオンのように自己増殖するか? (2011)
  • 著者名/発表者名: 樋口 京一
  • 学会等名: 第12回Pharmaco-Hematology シンポジウム
  • 発表場所: 富山市
  • 年月日: 2011-06-18
  • 招待講演
• [学会発表] マウス老化アミロイド蛋白質(apolipoprotein A-II)トランスジェニックマウスは促進老化を示す? (2011)
  • 著者名/発表者名: 澤下 仁子, 王 耀勇, 田 耕, 羅 宏敏, 陳 磊, 森 政之, 樋口 京一
  • 学会等名: 日本基礎老化学会第34回大会
  • 発表場所: 東京都新宿区
  • 年月日: 2011-06-15
• [学会発表] アミロイドーシスの伝播 : 蛋白質の異常構造は自己増殖するか? (2011)
  • 著者名/発表者名: 樋口 京一
  • 学会等名: (ワークショップ)第11回日本蛋白質科学会年会
  • 発表場所: 吹田市
  • 年月日: 2011-06-09
  • 招待講演
• [学会発表] 心臓への老化アミロイド沈着と熱ストレス反応 : HSF1 ノックアウトマウスを用いた解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 樋口 京一, 銭 金澤, 弘瀬 雅教, 張 蓓茹, 王 耀勇, 付 笑影, 澤下 仁子, 森 政之, 中井 彰
  • 学会等名: 第100回日本病理学会総会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2011-04-28
• [学会発表] 老化アミロイドーシスにおける伝播性の強い糞中 AApoAII アミロイド線維の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 王 耀勇, 亀谷 富由樹, 銭 金澤, 張 蓓茹, 付 笑影, 澤下 仁子, 森 政之, 樋口 京一
  • 学会等名: 第100回日本病理学会総会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2011-04-28
• [図書] 老化のモデル生物が果たす役割.石井直明, 丸山直記編, 老化の生物学 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森 政之, 樋口 京一
  • 出版者: 化学同人 京都市(印刷中)
• [図書] Mouse senile systemic AApoAII amyloidosis: pathology, genetics and transmission. Takeda T el al, eds. The Senescence- Accelerated Mouse (SAM): Achievements and Future Directions (2013)
  • 著者名/発表者名: Higuchi K, Mori M, Sawashita J
  • 総ページ数: 301-310
  • 出版者: Elsevier B.V. Amsterdam, The Netherlands
• [図書] Heat shock factor 1 (Hsf1) plays a key role in AApoAII cardiac amyloidosis in mice. Hazenberg B.P.C & Bijzet J eds, XIIIth International Symposium on Amyloidosis From Molecular Mechanisms Towards the Cure of Systemic Amyloidosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Qian J, Hirose M, Zhang B, Wang Y, Tian G, Luo H, Liu Y, Fu X, Ge F, Sawashita J, Mori M, Fujimoto M, Nakai A, Higuchi K
  • 総ページ数: 122-125
  • 出版者: Zalsman, Groningen B.V, The Netherlands
• [図書] The C-terminal sequence of type F apolipoprotein A-II inhibits the polymerization of apolipoprotein A-II into amyloid fibrils in mice. Hazenberg B.P.C & Bijzet J eds, XIIIth International Symposium on Amyloidosis From Molecular Mechanisms Towards the Cure of Systemic Amyloidosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Sawashita J, Zhang B, Hasegawa K, Mori M, Naiki H, Kametani F, Higuchi K
  • 総ページ数: 126-129
  • 出版者: Zalsman, Groningen B. V., The Netherlands
• [図書] Mouse Models to Study Systemic Amyloidoses: Is Prion-Like transmission a common pathogenic mechanism? Saranstseva S. ed, "Amyloidosis Mechanism and Prospects for Therapy" (2011)
  • 著者名/発表者名: Higuchi K, Fu X, Zhang P, Sawashita J, Zhang Z, Qian J, Wang Y, Mori M
  • 総ページ数: 163-180
  • 出版者: INTEC, Rijeka, Croatia
• [備考] 信州大学大学院 医学系研究科 疾患予防医科学系 加齢生物学 ホームページ
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/medicine/department/doctor/grdkarei/i-byotai/
• [備考] 老化促進モデルマウス(SAM)研究協議会ホームページ
  • URL: http://www.samrc.md.shinshu-u.ac.jp/index.html