研究課題
がん細胞においては、ゲノム全体の低メチル化と、ある特定の遺伝子の高メチル化がおこることが知られている。しかし、細胞のがん化に伴い、このようなメチル化領域の再編がおこるメカニズムは未だに不明である。近年、多くのがん細胞で転写因子NRF2が恒常的に活性化し、がん細胞の悪性化をもたらすことが明らかになった。その一因は、NRF2の抑制性因子であるKEAP1の発現低下であり、がん化に伴いKEAP1遺伝子がメチル化されることがわかった。本研究では、がんの悪性化におけるKeap1-Nrf2制御系の役割を明らかにし、Keap1遺伝子発現の低下の検証とその分子メカニズムの解明を目的とした。がんの進展にともないKeap1遺伝子の発現が低下するかどうかを、マウスのウレタン発がんモデル、Pten欠損マウスにおいて自然発症する腫瘍におけるKeap1遺伝子発現の解析をおこなったが、Keap1遺伝子発現に目立った変化は認められなかった。マウスを用いた発がん実験では、Keap1遺伝子の発現低下は起こり難いと推測された。そこで、がん化に伴うKEAP1あるいはNRF2遺伝子のエピジェネティックな変化を解析するための実験系として、脳腫瘍に着目した。IDH1遺伝子に変異がはいることにより、DNAやヒストンのメチル化が亢進することが報告されている。そこで、臨床検体を約100症例用いてKEAP1遺伝子発現とNRF2標的遺伝子の発現を検討したところ、KEAP1遺伝子の発現に変化はなかったが、NRF2の標的遺伝子の発現が有意に低下していることがわかった。これが、IDH1変異脳腫瘍の予後が良好であることの原因であると理解される。更に検討をすすめると、NRF2の核内蓄積量、NRF2遺伝子の発現量がともに低下していることがわかった。IDH1遺伝子変異によりNRF2遺伝子にメチル化が起こる可能性が示唆された。
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