研究課題
造血幹細胞は、その多くが静止期にとどまっている一方で、精緻な制御を受けて細胞周期に入り、生体内に過不足なく細胞を供給し続けている。この静止期から細胞周期へのエントリーには、細胞自律的、非自律的な制御が複雑に関与している。近年、細胞内の活性酸素レベルが幹細胞性の維持に大きく関与することが分かってきた。本研究では、造血幹細胞および多能性前駆細胞における、酸化ストレス防御遺伝子群を包括的に誘導する転写因子Nrf2の役割を、Nrf2遺伝子破壊マウス、および、Nrf2の核内移行を抑制することにより恒常的にNrf2活性が亢進しているKeap1遺伝子破壊マウスを用いて解祈した。その結果、Nrf2遺伝子破壊マウスの造血幹細胞における活性酸素レベルは、野生型マウス造血幹細胞とほぼ同等であること、しかし、Nrf2遺伝子破壊マウス造血幹細胞の骨髄再建能が対照野生型に比して有意に上昇していることが分かった。一方、Keap1遺伝子破壊マウスの造血幹細胞は、脾コロニー形成能が著明に低下していた。さらに、Keap1遺伝子破壊マウスの造血幹細胞は、顆粒球系への分化傾向を持ち、赤芽球系細胞への系列分化が抑制されていた。このことは、造血幹細胞ではKeap1-Nrf2による細胞周期調節機構が存在し、Nrf2が造血幹細胞の細胞周期を負に調節し、かつ、多能性前駆細胞の分化決定にも寄与していること、しかし、この調節機構には活性酸素レベル変動を介したメカニズムではないことを示唆している。
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Blood
巻: 11 ページ: 2615-2623
Nat Commun 2 Article number
巻: 181
DOI:10.1038/ncomms1182
巻: 117 ページ: 986-996
J Clin Invest
巻: 121 ページ: 3981-3990
