がんの間質細胞遺伝子依存性を制御する転写因子網の解明

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23659168
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 五十嵐 和彦 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00250738)
• キーワード: 分子腫瘍学 / 転写因子 / ケモカイン / サイトカイン / Bach1

研究概要

がんの形成には間質細胞とのシグナル相互作用が重要であり、間質細胞側の機能変化や遺伝的変化もがん進展に重要と予想される。しかし、間質細胞側の制御システムには不明な点が多い。本研究では、がん細胞が微小環境中の間質細胞の「特定の機能に強く依存する」（stroma gene addiction）というアイデアに基づき、stroma addictionをマウスモデルで評価する実験系を開発し、stroma gene addictionに関わる遺伝子・分子の候補を網羅的に調べる。前年度までの研究から、転写因子Bach1ノックアウト線維芽細胞は、がん細胞との共培養系でがん細胞の増殖を強く促進することを見いだし、さらにヒトBACH1に対するモノクローナル抗体を作成した。本年度の研究により、ヌードマウス移植の系を用いて、Bach1ノックアウト線維芽細胞が野生型細胞よりも高率にヒト乳癌細胞株MCF7による腫瘍形成を支持することが判明した。この作用は、NF-kB経路の活性化が関わること、Bach1はNF-kBの上流制御キナーゼの調節因子NEMOの発現を直接抑制することを証明した。また、BACH1モノクローナル抗体を用いた細胞染色やヒト癌組織染色の検討を行い、条件を決定できた。BACH1は細胞質と核をシャトリングしているという過剰発現を用いた以前の報告結果が、内在性タンパク質についても成り立つことを証明できた。細胞環境に応じてBACH1の局在が制御され、間質細胞の機能が変化する可能性が考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] BTB and CNC Homolog 1 (Bach1) Deficiency Ameliorates TNBS Colitis in Mice: Role of M2 Macrophages and Heme Oxygenase-1. (2013)
  • 著者名/発表者名: Harusato A, Naito Y, Takagi T, Uchiyama K, Mizushima K, Hirai Y, Higashimura Y, Katada K, Handa O, Ishikawa T, Yagi N, Kokura S, Ichikawa H, Muto A, Igarashi K, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: 19 ページ: 740-753
  • DOI: 10.1097
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bach1 is critical for the transformation of mouse embryonic fibroblasts by Ras(V12) and maintains ERK signaling. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakanome A, Brydun A, Matsumoto M, Ota K, Funayama R, Nakayama K, Ono M, Shiga K, Kobayashi T, Igarashi K.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1038
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bach1 as a regulator of mitosis, beyond its transcriptional function. (2012)
  • 著者名/発表者名: Li J, Shiraki T, Igarashi K.
  • 雑誌名: Commun Integr Biol 巻: 5 ページ: 477-4779
  • DOI: 10.4161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bach1-mediated suppression of p53 is inhibited by p19(ARF) independently of MDM2. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa H, Ota K, Dohi Y, Ikura T, Igarashi K.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103 ページ: 897-903
  • DOI: 10.1111
  • 査読あり