ゲノム刷り込みに基づくｉＰＳ細胞分化能の指標作成

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23659181
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 副島 英伸 佐賀大学, 医学部, 教授 (30304885)
• キーワード: DNAメチル化 / インプリントDMR / 肝芽腫

研究概要

F1マウスから作製したiPSCおよびヒトiPSC（Beckwith-Wiedemann症候群患者由来および健常者由来）について、ゲノム中に散在するインプリントDMRのメチル化解析を解析してきたが、一部のDMRではリプログラミングに伴いメチル化状態が変化することが判明した。一方、インプリントDMRのメチル化異常で発症するBeckwith-Wiedemann症候群には肝芽腫が高率に合併するが、肝芽腫は肝細胞に分化する前の肝芽細胞を発生母地とする。従って、肝芽細胞におけるDMRのメチル化異常が腫瘍発生に関与する可能性が考えられる。そこで、12例の肝芽腫および腫瘍隣接正常組織と3例の正常肝臓について、33ヵ所のDMRとLINE-1のメチル化を解析したところ、18ヵ所のDMRに異常メチル化が見られた。異常メチル化の発生頻度はDMR毎に異なっており、高頻度に異常を示すDMRが存在した。異常高メチル化は腫瘍でのみ見られたが、異常低メチル化は腫瘍隣接正常組織でも見られた。LINE-1に代表されるゲノム全体のメチル化に大きな差はなかった。これらの結果から、肝芽腫では、ゲノム全体のメチル化が比較的保たれているが、一部のDMRのメチル化は腫瘍化に先立って起こる可能性が示唆された。また、11p15.5と20q13.3ではメチル化異常に加え、片親性ダイソミーやコピー数異常が見られたことから、DMRにおけるエピゲノム・ゲノム異常による刷り込み遺伝子の発現異常が肝芽腫発生に関連することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] A novel de novo point mutation of the OCT-binding site in the IGF2/H19-imprinting control region in a Beckwith-Wiedemann syndrome patient. (2014)
  • 著者名/発表者名: Higashimoto K, Jozaki K, Kosho T, Matsubara K, Fuke T, Yamada D, Yatsuki H, Maeda T, Ohtsuka Y, Nishioka K, Joh K, Koseki H, Ogata T, Soejima H.
  • 雑誌名: Clin Genet 巻: - ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/cge.12318
  • 査読あり
• [雑誌論文] Premature termination of reprogramming in vivo leads to cancer development through altered epigenetic regulation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi K, Semi K, Yamamoto T, Shimizu M, Tanaka A, Mitsunaga K, Okita K, Osafune K, Arioka Y, Maeda T, Soejima H, Moriwaki H, Yamanaka S, Woltjen K, Yamada Y.
  • 雑誌名: Cell 巻: 156 ページ: 663-677
  • DOI: org/10.1016/j.cell.2014.01.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic and genetic alterations of the imprinting disorder Beckwith-Wiedemann syndrome and related disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Soejima H, Higashimoto K.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 58 ページ: 402-409
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.51
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regional DNA methylation differences between humans and chimpanzees are associated with genetic changes, transcriptional divergence and disease genes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukuda K, Ichiyanagi K, Yamada Y, Go Y, Udono T, Wada S, Maeda T, Soejima H, Saitou N, Ito T, Sasaki H
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 58 ページ: 446-454
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.55
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ash1l methylates Lys36 of histone H3 independently of transcriptional elongation to counteract Polycomb silencing. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki H, Higashimoto K, Yada Y, A. Endo T, Sharif J, Komori T, Matsuda M, Koseki Y, Nakayama M, Soejima H, Handa H, Koseki H, Hirose S, Nishioka K.
  • 雑誌名: PLoS Genet 巻: 9 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1003897
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive analyses of imprinted differentially methylated regions reveal epigenetic and genetic characteristics in hepatoblastoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Rumbajan JM, Maeda T, Souzaki R, Mitsui K, Higashimoto K, Nakabayashi K, Yatsuki H, Nishioka K, Harada R, Aoki S, Kohashi K, Oda Y, Hata K, Saji T, Taguchi T, Tajiri T, Soejima H, Joh K.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 13 ページ: -
  • DOI: 10.1186/1471-2407-13-608
  • 査読あり
• [雑誌論文] Beckwith-Wiedemann症候群とSilver-Russell症候群 (2013)
  • 著者名/発表者名: 前田寿幸、東元健、副島英伸
  • 雑誌名: 小児科臨床 巻: 66 ページ: 1308-1314
• [学会発表] シスチン尿症を伴うゲノムワイド父性片親性ダイソミー症例の遺伝子解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大塚泰史, 佐々木健作, 城崎幸介, 東元健, 岡本信彦, 高間勇一, 窪田昭男, 松本富美, 中山雅弘, 吉浦孝一郎, 副島英伸
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第58回大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20131120-23
• [学会発表] 胎児発育異常症例の網羅的ゲノム・エピゲノム解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐々木かりん、右田王介、中林一彦、東元健、前田寿幸、橋本和法、松井英雄、副島英伸、高田史男、秦健一郎
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第58回大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20131120-20131123
• [学会発表] 間葉性異形成胎盤における11p15刷り込み領域の分子遺伝学的解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 副島英伸、東元健、城﨑幸介、八木ひとみ、大塚泰史、前田寿幸、青木早織、岡島翠、坂口勲、大場隆、片渕秀隆
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第58回大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20131120-20131123
• [学会発表] ゲノムワイドDNAメチル化解析によるヒトインプリントーム解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中林一彦、Trujillo Alex Martin、田山千春、兼城英輔、和氣徳夫、副島英伸、緒方勤、Monk David、秦健一郎
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第58回大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20131120-20131123
• [学会発表] Beckwith-Wiedemann症候群と関連疾患におけるゲノム・エピゲノム異常 (2013)
  • 著者名/発表者名: 副島英伸
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第58回大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20131120-20131123
• [学会発表] 経過観察中にWilms腫瘍を発症した父性ダイソミー型Beckwith-Wiedemann症候群の1例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中山真悠子、岡陽一郎、近藤剛、村守克己、岩田はるか、城賀本敏宏、石田也寸志、東元健，副島英伸
  • 学会等名: 第88回日本小児外科学会愛媛地方会
  • 発表場所: 愛媛
  • 年月日: 20131117-20131117
• [学会発表] モヤモヤ病原因遺伝子RNF213の琉球諸島・北部九州ヒト集団における遺伝的多型 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小金渕佳江、中込滋樹、間野修平、石崎直也、河村正二、木村亮介、石田肇、城圭一郎、副島英伸、藤本一真、佐藤公俊、湯澤泉、安井美江、隈部俊宏、藤井清孝、秋山辰穂、埴原恒彦、太田博樹
  • 学会等名: 第67回日本人類学会大会
  • 発表場所: 筑波
  • 年月日: 20131101-20131104
• [学会発表] 時計遺伝子 PERIOD2 の多型と光刺激応答の生理的多様性の関係及びその人類学的考察 (2013)
  • 著者名/発表者名: 秋山辰穂、勝村啓史、埴原恒彦、太田博樹、中込滋樹、藤本一真、副島英伸、城圭一郎、木村亮介、石田肇、安河内朗、樋口重和
  • 学会等名: 第67回日本人類学会大会
  • 発表場所: 筑波
  • 年月日: 20131101-20131104
• [学会発表] 母体血中sFlt-1が異常高値を示したPlacental Mesenchymal Dysplasiaの一例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鮫島梓、米田徳子、森尻昌人、米澤理可、米田哲、塩崎有宏、夫律子、中山雅弘、副島英伸、齋藤滋
  • 学会等名: 第21回日本胎盤学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 20131025-20131026
• [学会発表] 本邦における間葉性異形成胎盤の臨床像 (2013)
  • 著者名/発表者名: 青木早織、大場隆、岡島翠、坂口 勲、東元健、副島英伸、福永真治、片渕秀隆
  • 学会等名: 第21回日本胎盤学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 20131025-20131026
• [学会発表] 間葉性異形成胎盤における11p15インプリント領域の分子遺伝学的解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 副島英伸、東元健、城﨑幸介、八木ひとみ、大塚泰史、前田寿幸、青木早織、岡島翠、坂口勲、大場隆、片渕秀隆
  • 学会等名: 第21回日本胎盤学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 20131025-20131026
• [学会発表] 11p15インプリントドメインのメチル化異常を認めた間葉性異形成胎盤の1例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 副島英伸、東元健、八木ひとみ、青木早織、鮫島梓、齋藤滋、夫律子、中山雅弘、坂口勲、大場隆、片渕秀隆
  • 学会等名: 第20回遺伝性疾患に関する出生前診断研究会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 20130928-20130928
• [学会発表] ゲノム・インプリンティングとヒト疾患―間葉性異形成胎盤の分子遺伝学的解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 副島英伸
  • 学会等名: 群馬大学生体調節研究所内分泌・代謝学共同研究拠点セミナー
  • 発表場所: 群馬大学
  • 年月日: 20130920-20130920
  • 招待講演
• [学会発表] Practical use of pyrosequencing analysis to detect Moyamoya disease susceptible gene RNF213 variant c.14576G>A (2013)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu Y, Maeda T, Matsuo M, Higashimoto K, Kawashima M, Matsushima T, Soejima H
  • 学会等名: 3rd International Moyamoya Meeting
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20130712-20130713
• [学会発表] インプリンティング疾患Beckwith-Wiedemann症候群と類縁疾患におけるエピゲノム・ゲノム異常 (2013)
  • 著者名/発表者名: 副島英伸
  • 学会等名: 第5回金沢大学学際科学実験センターシンポジウム「深遠なる疾患エピジェネティクス」
  • 発表場所: 金沢大学
  • 年月日: 20130705-20130705
  • 招待講演
• [学会発表] シスチン尿症を伴うゲノムワイド父性片親性ダイソミー症例の遺伝子解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大塚泰史、佐々木健作、城崎幸介、東元健、岡本信彦、高間勇一、窪田昭男、松本富美、中山雅弘、吉浦孝一郎、副島英伸
  • 学会等名: 第48回日本小児腎臓病学会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 20130628-20130629
• [学会発表] Beckwith-Wiedemann症候群におけるインプリントDMRのマルチローカスメチル化解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 前田寿幸、東元健、中林一彦、城崎幸介、八木ひとみ、緒方勤、秦健一郎、副島英伸
  • 学会等名: 第7回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 20130530-20130531
• [学会発表] H19DMRメチル化異常で発症するインプリント疾患におけるH19DMRの変異解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 東元 健、城崎幸介、八木ひとみ、古庄知己、松原圭子、山田大輔、前田寿幸、大塚泰史、古関明彦、緒方勤、副島英伸
  • 学会等名: 第7回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 20130530-20130531
• [学会発表] 新生児期低血糖合併Beckwith-Wiedemann症候群患者における病態形成機序の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 長嶋一昭、田中大祐、東元 健、八木ひとみ、杉崎 和、田原 裕美子、小倉かさね、佐藤広規、佐藤雄一、山野 言、副島英伸、稲垣暢也
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20130516-20130518
• [学会発表] Ash1l methylates Lys36 of histone H3 independently of transcriptional elongation to counteract Polycomb silencing (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮崎仁美, 東元 健, 矢田有加里, 遠藤高帆, Sharif Jafar, 小森敏治, , 松田正史, 古関庸子, 中山学, 副島英伸, 半田宏, 古関明彦, 広瀬進, 西岡憲一
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2013-03-06
• [図書] 遺伝子医学MOOK25 (2013)
  • 著者名/発表者名: 東元健、副島英伸
  • 総ページ数: 280 (195-201)
  • 出版者: メディカルドゥ
• [備考] 佐賀大学医学部分子生物学講座分子遺伝学・エピジェネティクス分野
  • URL: http://www.biomol.med.saga-u.ac.jp/mbg/index.htm