天然化合物によるマクロファージの活性化制御に基づく新規治療法の開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23659204
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 竹屋 元裕 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 教授 (90155052)
• 研究分担者: 坂下 直実 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (90284752) ; 菰原 義弘 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 講師 (40449921)
• キーワード: マクロファージ / 古典的活性化 / オルタナティブ活性化 / 天然化合物 / corosolic acid / onionin A / STAT3

研究概要

マクロファージの活性化経路は、大きく古典的活性化（M1）とオルタナティブ活性化（M2）に二大別され、活性化の違いが種々の病態に大きな影響を与えている。本研究の目的はクロファージの活性化を制御する天然化合物をスクリーニングし、治療への応用の可能性を検討することである。
これまでに、まずマクロファージのM1活性化を抑制する化合物として、天然化合物ライブラリーのスクリーニングによって４種の化合物を同定した。また、海洋生物である海綿から抽出したmanzamine Aがマクロファージの泡沫細胞化を抑制するとともに、ApoEマウスを用いた検討で、in vivoで粥状硬化の形成を抑制する事を明らかにした。
一方、マクロファージのM2活性化を抑制する物質として、天然化合物ライブラリーのスクリーニングによってcorosolic acid、onionin Aならびにgarlicnin Aを同定した。バナバ葉やリンゴ果実に含有されるトリテルペノイド化合物であるcorosolic acidについては、マウス骨肉腫のマウス移植腫瘍の検索から、皮下移植腫瘍が有意に縮小するとともに肺転移が抑制されることを報告した。そのメカニズムとして、STAT3の活性化の抑制を介して、M2マクロファージやmyeloid-derived suppressor cellsの活性化が抑制されることが要因と考えられた。また、タマネギからの抽出物であるonionin Aについては、ヒト卵巣癌細胞株を用いた検討から、STAT3の活性化を抑制することで腫瘍増殖を抑制し、その効果は抗がん剤との併用で増強されることが分かった。さらに、担癌マウスでの検討から、corosolic acidと同様に、STAT3活性化の抑制を介してM2マクロファージの活性化が抑制され、移植腫瘍の縮小や肺転移の抑制が観察された。

研究成果

• [雑誌論文] A Novel Strategy for Inducing the Antitumor Effects of Triterpenoid Compounds: Blocking the Protumoral Functions of Tumor-Associated Macrophages via STAT3 Inhibition. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Y, Takeya M, Komohara Y
  • 雑誌名: Biomed Res Int 巻: 2014 ページ: 348539
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of CD163, CD204 and CD206 on alveolar macrophages in the lungs of patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kaku Y, Imaoka H, Morimatsu Y, Komohara Y, Ohnishi K, Oda H, Takenaka S, Matsuoka M, Kawayama T, Takeya M, Hoshino T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 30 ページ: e87400
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0087400
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of macrophage heterogeneity in human malignant tumors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Komohara Y, Jinushi M, Takeya M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 105 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1111/cas.12314
  • 査読あり
• [雑誌論文] Corosolic acid enhances the antitumor effects of chemotherapy on epithelial ovarian cancer by inhibiting signal transducer and activator of transcription 3 signaling. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Y, Takaishi K, Nakao J, Ikeda T, Katabuchi H, Takeya M, Komohara
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 6 ページ: 1619-1623
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD169-positive macrophages in regional lymph nodes are associated with a favorable prognosis in patients with colorectal carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi K, Komohara Y, Saito Y, Miyamoto Y, Watanabe M, Baba H, Takeya M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 ページ: 1237-1244
  • DOI: 10.1111/cas.12212
  • 査読あり
• [雑誌論文] Manzamine A, a marine-derived alkaloid, inhibits accumulation of cholesterol ester in macrophages and suppresses hyperlipidemia and atherosclerosis in vivo. (2013)
  • 著者名/発表者名: Eguchi K, Fujiwara Y, Hayashida A, Horlad H, Kato H, Rotinsulu H, Losung F, Mangindaan RE, de Voogd NJ, Takeya M, Tsukamoto S
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem 巻: 21 ページ: 3831-3838
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.04.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of CD163+ tumor-associated macrophages in patients with adult T-cell leukemia/lymphoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Komohara Y, Niino D, Saito Y, Ohnishi K, Horlad H, Ohshima K, Takeya M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 ページ: 945-951
  • DOI: 10.1111/cas.12167
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible involvement of signal transducer and activator of transcription-3 in cell-cell interactions of peritoneal macrophages and endometrial stromal cells in human endometriosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Itoh F, Komohara Y, Takaishi K, Honda R, Tashiro H, Kyo S, Katabuchi H, Takeya M
  • 雑誌名: Fertil Steril 巻: 99 ページ: 1705-1713
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2013.01.133
  • 査読あり
• [雑誌論文] Corosolic acid impairs tumor development and lung metastasis by inhibiting the immunosuppressive activity of myeloid-derived suppressor cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Horlad H, Fujiwara Y, Takemura K, Ohnishi K, Ikeda T, Tsukamoto H, Mizuta H, Nishimura Y, Takeya M, Komohara Y.
  • 雑誌名: Mol Nutr Food Res 巻: 57 ページ: 1046-1054
  • DOI: 10.1002/mnfr.201200610
  • 査読あり
• [学会発表] 宿題報告２：マクロファージの活性化と病態 (2014)
  • 著者名/発表者名: 竹屋元裕
  • 学会等名: 第103回 日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島国際会議場、広島
  • 年月日: 20140424-20140426
  • 招待講演
• [学会発表] Onionin A の卵巣癌細胞における細胞増殖とSTAT3の活性化に対する作用の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中尾純子、藤原章雄、菰原義弘、片渕秀隆、竹屋元裕
  • 学会等名: 第103回 日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島国際会議場、広島
  • 年月日: 20140424-20140426
• [学会発表] マクロファージの活性化を制御する低分子化合物ONAの抗腫瘍薬としての可能性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤原章雄、菰原義弘、白石大偉輔、野原稔弘、竹屋元裕
  • 学会等名: 第103回 日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島国際会議場、広島
  • 年月日: 20140424-20140426
• [学会発表] A演説：ヒト悪性腫瘍おける腫瘍随伴マクロファージに関する病理学的解析とその役割について (2013)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘
  • 学会等名: 第59回 日本病理学会秋期特別総会
  • 発表場所: 甲府富士屋ホテル、甲府
  • 年月日: 20131121-20131122
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫抑制性ミエロイド細胞を制御する化合物の探索とコロソリン酸の抗腫瘍効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘、藤原章雄、Hasita Horlad、竹屋元裕
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] マクロファージの活性化を制御する天然化合物ONAの骨肉腫モデルマウスにおける抗腫瘍作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤原章雄、Hasita Horlad、白石大偉輔、菰原義弘、竹屋元裕
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] レクチャー３：腫瘍関連マクロファージの役割とその制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 竹屋元裕
  • 学会等名: 第10回 日本病理学会カンファレンス2013六甲山
  • 発表場所: 六甲山ホテル、神戸
  • 年月日: 20130802-20130803
  • 招待講演
• [学会発表] 成人T細胞白血病/リンパ腫におけるCD163陽性マクロファージの重要性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘、新野大介、西東洋一、大西紘二、大島孝一、竹屋元裕
  • 学会等名: 第10回 日本病理学会カンファレンス2013六甲山
  • 発表場所: 六甲山ホテル、神戸
  • 年月日: 20130802-20130803
• [学会発表] ガン治療への応用を目指した免疫抑制性ミエロイド細胞を制御する化合物の探索 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤原章雄、菰原義弘、Hasita Horlad、竹屋元裕
  • 学会等名: 第10回 日本病理学会カンファレンス2013六甲山
  • 発表場所: 六甲山ホテル、神戸
  • 年月日: 20130802-20130803
• [学会発表] 大腸癌における所属リンパ節のCD169陽性マクロファージはCD8陽性Tリンパ球の腫瘍組織内浸潤に関与し、新しい予後因子となる (2013)
  • 著者名/発表者名: 大西紘二、菰原義弘、西東洋一、竹屋元裕
  • 学会等名: 第10回 日本病理学会カンファレンス2013六甲山
  • 発表場所: 六甲山ホテル、神戸
  • 年月日: 20130802-20130803
• [学会発表] 免疫抑制性ミエロイド細胞を制御する化合物の探索 (2013)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘、藤原章雄、Hasita Horlad、粟井博丈、西村泰治、竹屋元裕
  • 学会等名: 第17回 日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: ANAクラウンプラザホテル宇部、宇部
  • 年月日: 20130703-20130705
• [学会発表] ヘモグロビンスカベンジャー受容体（CD163）の線維肉腫MCA205の増殖に対する役割の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 白石大偉輔、藤原章雄、Horlad Hasita、菰原義弘、大西紘二、水田博志、竹屋元裕
  • 学会等名: 第102回 日本病理学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌/ホテルさっぽろ芸文館、札幌
  • 年月日: 20130606-20130608
• [学会発表] 新しい概念によるがん治療：標的細胞としての腫瘍内浸潤マクロファージ (2013)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘、竹屋元裕
  • 学会等名: 第１回 熊本大学医工連携フォーラム
  • 発表場所: 熊本大学、熊本
  • 年月日: 20130529-20130529
• [学会発表] Clinical significance of CD163-positive tumor-associated macrophages in adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL). (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Komohara, Yoichi Saitoh, Koji Onishi, Motohiro Takeya
  • 学会等名: 21th International Synposium on Molecular Cell Biology of Macrophages
  • 発表場所: Toshi Center Hotel, Tokyo, Japan
  • 年月日: 20130520-20130521
• [学会発表] Onionin A regulates macrophage activation and suppresses tumor development by inhibiting stat3 activation (2013)
  • 著者名/発表者名: Yukio Fujiwara, Yoshihiro Komohara, Hasita Horlad, Daisuke Shiraishi, Koji Ohnishi, Motohiro Takeya
  • 学会等名: 21th International Synposium on Molecular Cell Biology of Macrophages
  • 発表場所: Toshi Center Hotel, Tokyo, Japan
  • 年月日: 20130520-20130521
• [学会発表] Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) induces M2 polarization of human macrophages via STAT3 activation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Shiraishi, Yukio Fujiwara, Yoshihiro Komohara, Hiroshi Mizuta, Motohiro Takeya
  • 学会等名: 21th International Synposium on Molecular Cell Biology of Macrophages
  • 発表場所: Toshi Center Hotel, Tokyo, Japan
  • 年月日: 20130520-20130521
• [学会発表] CD169-positive macrophages in regional lymph nodes are associated with good survival in patients with colorectal cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoichi Saito, Koji Ohnishi, Yoshihiro Komohara, Motohiro Takeya
  • 学会等名: 21th International Synposium on Molecular Cell Biology of Macrophages
  • 発表場所: Toshi Center Hotel, Tokyo, Japan
  • 年月日: 20130520-20130521
• [学会発表] 成人T細胞白血病/リンパ腫におけるCD163陽性マクロファージの重要性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘、新野大介、西東洋一、大西紘二、大島孝一、竹屋元裕
  • 学会等名: 第53回 日本リンパ網内系学会総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館、京都
  • 年月日: 20130516-20130518
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部細胞病理学分野ホームページ
  • URL: http://srv02.medic.kumamoto-u.ac.jp/dept/patho2/patho2.html