天然化合物によるマクロファージの活性化制御に基づく新規治療法の開発

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23659204
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 竹屋 元裕 熊本大学, 生命科学研究部, 教授 (90155052)
• 研究分担者: 坂下 直実 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (90284752)
• 連携研究者: 藤原 章雄 熊本大学, 生命科学研究部, 助教 (70452886)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: マクロファージ / 古典的活性化 / オルタナティブ活性化 / 天然化合物 / corosolic acid / STAT3

研究概要

マクロファージは病巣局所で様々な活性化を受けており、M1マクロファージは肥満や粥状動脈硬化症に関わり、M2活性化を受けた腫瘍随伴マクロファージは腫瘍増殖に促進的に作用している。新規治療法開発のため、天然化合物ライブラリーのスクリーニングによって、マクロファージのM1/M2活性化を制御する新たな化合物を同定した。なかでも、corosolic acidとonionin Aは、STAT3活性化の抑制を介して、マクロファージのM2活性化を抑制し、腫瘍増殖抑制効果を示すことを明らかにした。これらの化合物は担癌マウスにおいても腫瘍本体の縮小効果と肺転移の抑制効果を示し、新たながん治療への応用が期待された。

研究成果

• [雑誌論文] A novel strategy for inducing the antitumor effects of triterpenoid compounds : Blocking the protumoral functions of tumor-associated macrophages via STAT3 inhibition (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Y, Takeya M, Komohara Y
  • 雑誌名: Biomed Res Int 巻: 2014 ページ: 348539
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of macrophage heterogeneity in human malignant tumors (2014)
  • 著者名/発表者名: Komohara Y, Jinushi M, Takeya M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 105(1) ページ: 1-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of CD163, CD204 and CD206 on alveolar macrophages in the lungs of patients with severe chronic obstructive pulmonary disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Kaku Y, Imaoka H, Morimatsu Y, Komohara Y, Ohnishi K, Oda H, Takenaka S, Matsuoka M, Kawayama T, Takeya M, Hoshino T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e87400
  • 査読あり
• [雑誌論文] ATL におけるCD163 陽性マクロファージの重要性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘, 新野大介, 大島孝一, 竹屋元裕
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 68巻 ページ: 36-40
• [雑誌論文] がん間質におけるマクロファージ : 腫瘍随伴マクロファージ(TAM)の役割とそのマーカー (2014)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘, 竹屋元裕
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 32巻 ページ: 17-23
• [雑誌論文] リンゴやバナバ葉に含まれるコロソリン酸(Corosolic acid)の新規機能性 : マクロファージ活性化制御作用による癌予防効果と癌治療への応用の可能性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤原章雄, 池田剛, 竹屋元裕, 菰原義弘
  • 雑誌名: New Food Industry 巻: 56巻 ページ: 13-19
• [雑誌論文] Identification of miR-30e* regulation of Bmi1 expression mediated by tumor-associated macrophages in gastrointestinal cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugihara H, Ishimoto T, Watanabe M, Sawayama H, Iwatsuki M, Baba Y, Komohara Y, Takeya M, Baba H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e81839
  • 査読あり
• [雑誌論文] Corosolic acid enhances the antitumor effects of chemotherapy on epithelial ovarian cancer by inhibiting signal transducer and activator of transcription 3 signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Y, Takaishi K, Nakao J, Ikeda T, Katabuchi H, Takeya M, Komohara Y
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 6 ページ: 1619-1623
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Stat3 activation in cell-cell interaction between B-cell lymphoma and macrophages : The in vitro study (2013)
  • 著者名/発表者名: Bai B, Horlad H, Saito Y, Ohnishi K, Fujiwara Y, Takeya M, Komohara Y
  • 雑誌名: J Clin Exp Hematop 巻: 53 ページ: 127-133
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD169-positive macrophages in regional lymph nodes are associated with a favorable prognosis in patients with colorectal carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi K, Komohara Y, Saito Y, Miyamoto Y, Watanabe M, Baba H, Takeya M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 ページ: 1237-1244
  • 査読あり
• [雑誌論文] a marine-derived alkaloid, inhibits accumulation of cholesterol ester in macrophages and suppresses hyperlipidemia and atherosclerosis in vivo (2013)
  • 著者名/発表者名: Eguchi K, Fujiwara Y, Hayashida A, Horlad H, Kato H, Rotinsulu H, Losung F, Mangindaan RE, de Voogd NJ, Takeya M, Tsukamoto S. Manzamine A
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem 巻: 21 ページ: 3831-3838
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of CD163+ tumor-associated macrophages in patients with adult T-cell leukemia/lymphoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Komohara Y, Niino D, Saito Y, Ohnishi K, Horlad H, Ohshima K, Takeya M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 ページ: 945-951
  • 査読あり
• [雑誌論文] Corosolic acid impairs tumor development and lung metastasis by inhibiting the immunosuppressive activity of myeloid-derived suppressor cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Horlad H, Fujiwara Y, Takemura K, Ohnishi K, Ikeda T, Tsukamoto H, Mizuta H, Nishimura Y, Takeya M, Komohara Y
  • 雑誌名: Mol Nutr Food Res 巻: 57 ページ: 1046-1054
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apocynin suppresses the progression of atherosclerosis in apoE-deficient mice by inactivation of macrophages (2013)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Matsumura T, Ishii N, Fukuda K, Senokuchi T, Motoshima H, Kondo T, Taketa K, Kawasaki S, Hanatani S, Takeya M, Nishikawa T, Araki E
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 431 ページ: 124-130
  • 査読あり
• [雑誌論文] Importance of direct macrophage-tumor cell interaction on progression of human glioma (2012)
  • 著者名/発表者名: Komohara Y, Horlad H, Ohnishi K, Fujiwara Y, Bai B, Nakagawa T, Suzu S, Nakamura H, Kuratsu JI, Takeya M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103 ページ: 2165-2172
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) induces M2 polarization of human macrophages via STAT3 activation (2012)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi D, Fujiwara Y, Komohara Y, Mizuta H, Takeya M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 425 ページ: 304-308
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Potential Neuroprotective Role of Apolipoprotein E-containing Lipoproteins through Low Density Lipoprotein Receptor-related Protein 1 in Normal Tension Glaucoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayashi H, Eguchi Y, Fukuchi-Nakaishi Y, Takeya M, Nakagata N, Tanaka K, Vance JE, Tanihara H
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 ページ: 25395-25406
  • 査読あり
• [雑誌論文] HSP32 (HO-1) inhibitor, copoly(styrene-maleic acid)-zinc protoporphyrin IX, a water-soluble micelle as anticancer agent : In vitro and in vivo anticancer effect (2012)
  • 著者名/発表者名: Fang J, Greish K, Qin H, Liao L, Nakamura H, Takeya M, Maeda H
  • 雑誌名: Eur J Pharm Biopharm 巻: 81 ページ: 540-547
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tomatidine, a tomato sapogenol, ameliorates hyperlipidemia and atherosclerosis in apoE-deficient mice by inhibiting ACAT (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Y, Kiyota N, Tsurushima K, Yoshitomi M, Horlad H, Ikeda T, Nohara T, Takeya M, Nagai R
  • 雑誌名: J Agric Food Chem 巻: 60 ページ: 2472-2479
  • 査読あり
• [雑誌論文] A dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, des-fluoro-sitagliptin, improves endothelial function and reduces atherosclerotic lesion formation in apolipoprotein-E deficient mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsubara J, Sugamura K, Nakamura T, Fujiwara Y, Akiyama E, Kurokawa H, Nozaki T, Ohba K, Konishi M, Maeda H, Izumiya Y, Kaikita K, Sumida H, Jinnouchi H, Matsui K, Kim-Mitsuyama S, Takeya M, Ogawa H
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol 巻: 59 ページ: 265-276
  • 査読あり
• [雑誌論文] がんとマクロファージ : Tumor-associated macrophage (TAM)について 特集 「"多才"なマクロファージと疾患との関わり」(監修 竹田 潔) (2012)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘, 竹屋元裕
  • 雑誌名: 細胞工学 巻: 31巻 ページ: 1242-1247
• [雑誌論文] CCL2 サイトカインのすべて(完全改訂版) (2012)
  • 著者名/発表者名: 竹屋元裕
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 57巻 ページ: 349-357
• [雑誌論文] M2 macrophage/microglial cells induce activation of Stat3 in primary central nervous system lymphoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Komohara Y, Horlad H, Ohnishi K, Ohta K, Makino K, Hondo H, Yamanaka R, Kajiwara K, Saito T, Kuratsu J, Takeya M
  • 雑誌名: J Clin Exp Hematopathol 巻: 51 ページ: 93-99
  • 査読あり
• [雑誌論文] Garlicnin A from the fraction regulating macrophage activation of Allium sativum (2011)
  • 著者名/発表者名: El-Aasr M, Fujiwara Y, Takeya M, Ono M, Nakano D, Okawa M, Kinjo J, Ikeda T, Miyashita H, Yoshimitsu H, Nohara T
  • 雑誌名: Chem Pharm Bull (Tokyo) 巻: 59 ページ: 1340-1343
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oleanolic acid inhibits macrophage differentiation into the M2 phenotype and glioblastoma cell proliferation by suppressing the activation of STAT3 (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Y, Komohara Y, Kudo R, Tsurushima K, Ohnishi K, Ikeda T, Takeya M
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 26 ページ: 1533-1537
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of TLR4-mediated inflammatory response by macrophage class A scavenger receptor (CD204) (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi K, Komohara Y, Fujiwara Y, Takemura K, Lei X, Nakagawa T, Sakashita N, Takeya M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 411 ページ: 516-522
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage infiltration and its prognostic relevance in clear cell renal cell carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Komohara Y, Hasita H, Ohnishi K, Fujiwara Y, Suzu S, Eto M, Takeya M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102 ページ: 1424-1431
  • 査読あり
• [雑誌論文] Triterpenoids isolated from Zizyphus jujuba inhibit foam cell formation in macrophages (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Y, Hayashida A, Tsurushima K, Nagai R, Yoshitomi M, Daiguji N, Sakashita N, Takeya M, Tsukamoto S, Ikeda T
  • 雑誌名: J Agric Food Chem 巻: 59 ページ: 544-4552
  • 査読あり
• [雑誌論文] Natural compounds containing a catechol group enhance the formation of N_ε -(carboxymethyl)lysine of the Maillard reaction (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Y, Kiyota N, Tsurushima K, Yoshitomi M, Mera K, Sakashita N, Takeya M, Ikeda T, Araki T, Nohara T, Nagai R
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: 50 ページ: 883-891
  • 査読あり
• [雑誌論文] Corosolic acid inhibits glioblastoma cell proliferation by suppressing the activation of STAT3 and NF-κB in tumor cells and tumor-associated macrophages (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Y, Komohara Y, Ikeda T, Takeya M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102 ページ: 206-211
  • 査読あり
• [雑誌論文] マクロファージの活性化制御による生活習慣病治療戦略 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤原章雄, 菰原義弘, 池田 剛, 竹屋元裕
  • 雑誌名: 日本体質医学会雑誌 巻: 73巻 ページ: 67-71
• [雑誌論文] スカベンジャー受容体と動脈硬化 特集「新しいマクロファージ」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 竹屋元裕
  • 雑誌名: The Lipid 巻: 22巻 ページ: 188-196
• [学会発表] 宿題報告2 マクロファージの活性化と病態 (2014)
  • 著者名/発表者名: 竹屋元裕
  • 学会等名: 第103回 日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島, 広島国際会議場
  • 年月日: 20140424-26
• [学会発表] 成人T 細胞白血病/リンパ腫におけるCD163 陽性マクロファージの重要性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘, 他
  • 学会等名: 第103回 日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島, 広島国際会議場
  • 年月日: 20140424-26
• [学会発表] Clinical significance of CD163+ tumor-associated macrophages in patients with adult T-cell leukemia/lymphoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Komohara, et al
  • 学会等名: The 12th Japanese-Korean Lymphoreticular Workshop 2014
  • 発表場所: Nagoya, Japan
  • 年月日: 20140124-26
• [学会発表] ヒト悪性腫瘍おける腫瘍随伴マクロファージに関する病理学的解析とその役割について 学術研究賞受賞(A 演説) (2013)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘
  • 学会等名: 第59回 日本病理学会秋期特別総会
  • 発表場所: 甲府, 甲府富士屋ホテル
  • 年月日: 20131121-22
• [学会発表] 免疫抑制性ミエロイド細胞を制御する化合物の探索とコロソリン酸の抗腫瘍効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘, 他
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜, パシフィコ横浜
  • 年月日: 20131003-05
• [学会発表] 「組織としてのがん-細胞相互作用からがんの発生, 進展, 転移を考える」レクチャー3「腫瘍関連マクロファージの役割とその制御」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 竹屋元裕
  • 学会等名: 第10回 日本病理学会カンファレンス2013 六甲山
  • 発表場所: 神戸, 六甲山ホテル
  • 年月日: 20130802-03
• [学会発表] 成人T 細胞白血病/リンパ腫におけるCD163 陽性マクロファージの重要性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘, 他
  • 学会等名: 第10回 日本病理学会カンファレンス2013 六甲山
  • 発表場所: 神戸, 六甲山ホテル
  • 年月日: 20130802-03
• [学会発表] 免疫抑制性ミエロイド細胞を制御する化合物の探索 (2013)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘, 他
  • 学会等名: 第17回 日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 山口, ANA クラウンプラザホテル宇部
  • 年月日: 20130703-05
• [学会発表] Clinical significance of CD163-positive tumor-associated macrophages in adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL) (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Komohara, et al
  • 学会等名: 21th International Synposium on Molecular Cell Biology of Macrophages
  • 発表場所: Tokyo, Japan, Toshi Center Hotel
  • 年月日: 20130520-21
• [学会発表] 大腸癌における抗腫瘍免疫と所属リンパ節のCD169 陽性マクロファージの関連性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘, 他
  • 学会等名: 第23回 日本樹状細胞研究会
  • 発表場所: 京都, 国立京都国際会館
  • 年月日: 20130516-18
• [学会発表] 成人T 細胞白血病/リンパ腫におけるCD163 陽性マクロファージの重要性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘, 他
  • 学会等名: 第53回 日本リンパ網内系学会総会
  • 発表場所: 京都, 国立京都国際会館
  • 年月日: 20130516-18
• [学会発表] Clinical significance of CD163-positive tumor-associated macrophages in adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL) (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Komohara, et al
  • 学会等名: Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology
  • 発表場所: Keystone Resort, Keystone, CO, USA
  • 年月日: 20130219-24
• [学会発表] シンポジウムVI 「様々な病態レギュレーターとしてのマクロファージ」オルタナティブ活性化マクロファージのマーカーとその機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 竹屋元裕
  • 学会等名: 第52回 日本リンパ網内系学会総会
  • 発表場所: 福島, 福島ビューホテル
  • 年月日: 20120614-16
• [学会発表] シンポジウムVI 「様々な病態レギュレーターとしてのマクロファージ」さまざまな悪性腫瘍における腫瘍関連マクロファージの分化・活性化状態と病態への関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘
  • 学会等名: 第52回 日本リンパ網内系学会総会
  • 発表場所: 福島, 福島ビューホテル
  • 年月日: 20120614-16
• [学会発表] 病理学入門シリーズ2 炎症・免疫病理学 「マクロファージの活性化と病態-マクロファージの免疫染色から見えてきたこと- (2012)
  • 著者名/発表者名: 竹屋元裕
  • 学会等名: 第101回 日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京, 京王プラザホテル
  • 年月日: 20120426-28
• [学会発表] 子宮内膜症の発生・進展における腹腔マクロファージの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘, 他
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京, 京王プラザホテル
  • 年月日: 20120426-28
• [学会発表] Alternatively activated (M2) macrophages induce activation of Stat3 in primary central nervous system lymphoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Komohara, et al
  • 学会等名: The 11th Korean-Japanese lymphoreticular workshop
  • 発表場所: Seoul, Korea, Seoul University
  • 年月日: 20120127-29
• [学会発表] 病態形成におけるマクロファージの役割 日本皮膚科学会 (2012)
  • 著者名/発表者名: 竹屋元裕
  • 学会等名: 第206回熊本地方会
  • 発表場所: 熊本, ホテルニュースカイ
  • 年月日: 2012-02-26
• [学会発表] ヒト腫瘍組織におけるM2 マクロファージの役割-Stat3 に注目した腫瘍細胞との細胞間相互作用について (2011)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘, 他
  • 学会等名: 第51回 日本リンパ網内系学会
  • 発表場所: 福岡, 福岡国際会議場
  • 年月日: 20110701-02
• [学会発表] The significance of anti-inflammatory (M2) macrophages in clear cell renal cell carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Komohara, et al
  • 学会等名: 19th International Synposium on Molecular Cell Biology of Macrophages
  • 発表場所: Osaka, Japan, ANA Gate Tower Hotel
  • 年月日: 20110525-27
• [学会発表] 単球・マクロファージの増殖・分化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 竹屋元裕
  • 学会等名: 第9回骨髄病理研究会
  • 発表場所: 川崎医科大学, 倉敷
  • 年月日: 2011-09-04
• [学会発表] 単球・マクロファージ系のマーカーと診断への応用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 竹屋元裕
  • 学会等名: 第9回骨髄病理研究会
  • 発表場所: 川崎医科大学, 倉敷
  • 年月日: 2011-09-04
• [備考]
  • URL: http://srv02.medic.kumamoto-u.ac.jp/depd/patho2/patho2.html