ノックアウトマウスを用いた頭蓋内血管狭窄病変におけるミステリンの役割の解明

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23659329
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 小泉 昭夫 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50124574)
• キーワード: もやもや病 / 動物モデル / mysterin / Akita mouse / 血管病変

研究概要

Mysterin 遺伝子による機能の解明は以下の手順で行った。
1．Mysterin null mouse の頭蓋内血管の形成の確認：Zebrafish での抑制実験による観察では、頭蓋内眼動脈の異常形成が認められた。そのため、内頸動脈終末部を胎児期から成獣まで観察した。しかし、有意な狭窄病変は見いだせなかった。
2．糖尿病Akita mouse との交配：糖尿病下での新生血管の異常について観察したが、同様に有意な所見は見いだせなかった。
3．Mysterin と種々既存血管の形成に関わるシグナル経路とのcross-talk：Securinおよのシグナル経路においてcross-talkを探索した。その結果、Securin において有意な所見を見出した。
上記1、2が予想外であったため、Ubiquitin ligase の機能に注目しAkita mouseとの交配において糖尿病の進展について検討を行った。Akita mouseは、Ins2インスリンのアミノ酸がC96Yに置換された変異を持ち、生後6週以降インスリン分泌低下による糖尿病を引き起こす。そのメカニズムとして、インスリンの折り畳みの異常から小胞体ストレスを引き起こし膵ベータ細胞のApoptosisを引き起こすと考えられてたきたが、近年、正常インスリンと異常インスリンが共有結合あるいは疎水結合で相互作用し、その分解が亢進することによりインスリン不足に陥り糖尿病に至ると考えられている。Akita mouseとKO マウスの交配により糖尿病の進展、ベータ細胞のインスリン含量がよく保たれ空腹時血糖などもよく保たれていた。以上から、RNF213のKOにより分解系の亢進が抑えられ糖尿病が改善したと考えられた。今後、Ubiquitin　ligase の機能を有する事から、分解系のUbiquitin ligase と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Combined linkage analysis and exome sequencing identifies novel genes for familial goiter (2013)
  • 著者名/発表者名: Yan JX, Takahashi T, Ohura T, Adachi A, Takahashi I, Ogawa E, Okuda H,Kobayashi H, Hitomi T, Liu WY, Harada KH, Koizumi A.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: (in press)
  • DOI: doi:10.1038/jhg.2013.20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exome sequencing identifies a new candidate mutation for susceptibility to diabetes in a family with highly aggregated type 2 diabetes (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka D, Nagashima K, Sasaki M, Funakoshi S, Kondo Y, Yasuda K, Koizumi A, Inagaki N
  • 雑誌名: Mol. Genet. Metabol 巻: 109(1) ページ: 112-117
  • DOI: doi:10.1016/j.ymgme.2013.02.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ablation of Rnf213 retards progression of diabetes in the Akita mouse (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Yamazaki S, Takashima S, Liu W, Okuda H, Yan J, Fujii Y, Hitomi T, Harada KH, Habu T, Koizumi A
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 432(3) ページ: 519-525
  • DOI: doi:10.1016/j.bbrc.2013.02.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] もやもや病感受性遺伝子の特定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小林果, 人見敏明, 小泉昭夫
  • 雑誌名: BioClinica 巻: 28巻1号 ページ: 87-91
• [雑誌論文] P.R4810K, a polymorphism of RNF213, the susceptibility gene for moyamoya disease, is associated with blood pressure (2013)
  • 著者名/発表者名: Koizumi A, Kobayashi H, Liu W, Fujii Y, Senevirathna ST, Nanayakkara S, Okuda H, Hitomi T, Harada KH, Takenaka K, Watanabe T, Shimbo S.
  • 雑誌名: Environmental Health and Preventive Medicine 巻: 18(2) ページ: 121-129
  • DOI: 10.1007/s12199-012-0299-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Patient-Specific Modeling and Multi-Scale Blood Simulation for Computational Hemodynamic Study on the Human Cerebrovascular System (2012)
  • 著者名/発表者名: Oshima M, Torii R, Tokuda S, Yamada S, Koizumi A
  • 雑誌名: Curr Pharm Biotechnol 巻: 13(11) ページ: 2153-65
  • DOI: doi:10.2174/138920112802502105
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features of SCA36: A novel spinocerebellar ataxia with motor neuron involvement (Asidan) (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Ohta Y, Kobayashi H, Okamoto M, Takamatsu K, Ota T, Manabe Y, Okamoto K, Koizumi A, Abe K
  • 雑誌名: Neurology. 巻: 79(4) ページ: 333-341
  • DOI: doi:10.1212/WNL.0b013e318260436f
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cognitive and affective impairments of a novel SCA/MND crossroad mutation Asidan (2012)
  • 著者名/発表者名: Abe K, Ikeda Y, Kurata T, Ohta Y, Manabe Y, Okamoto M, Takamatsu K, Ohta T, Takao Y, Shiro Y, Shoji M, Kamiya T, Kobayashi H, Koizumi A.
  • 雑誌名: Eur J Neurol 巻: 19(8) ページ: 1070-1078
  • DOI: doi:10.1111/j.1468-1331.2012.03669.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mysterin遺伝子ともやもや病 (2012)
  • 著者名/発表者名: 峰晴陽平, 小泉昭夫
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 242巻12号 ページ: 948
• [雑誌論文] Tubulointerstitial damage as the major pathological lesions in endemic chronic kidney disease among farmers in North Central Province of Sri Lanka (2012)
  • 著者名/発表者名: Nanayakkara S, Komiya T, Ratnatunga N, Senevirathna STMLD, Harada KH, Hitomi T, Gobe G, Muso E, Abeysekera T, KoizumiA, Chronic Kidney Disease of Uncertain Aetiology Consortium
  • 雑誌名: Environmental Health and Preventive Medicine 巻: 17(3) ページ: 213-221
  • DOI: 10.1007/s12199-011-0243-9
  • 査読あり
• [学会発表] 白人人口のもやもや病のゲノムワイド関連研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 劉万洋、STMLD Senevirathna、人見敏明、小林果、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第83回 日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 金沢大学
  • 年月日: 20130324-20130326
• [学会発表] もやもや病特異的iPS細胞の血管内皮細胞への分化誘導 (2013)
  • 著者名/発表者名: 人見敏明、小林果、奥田裕子、劉万洋、原田浩二、長船健二、浅香勲、曽根正勝、中尾一和、小泉昭夫
  • 学会等名: 第83回 日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 金沢大学
  • 年月日: 20130324-20130326
• [学会発表] Mysterin遺伝子欠損によるAkitaマウス糖尿病進行の遅延 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小林果、劉万洋、厳俊霞、藤井由希子、奥田裕子、人見敏明、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第83回 日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 金沢大学
  • 年月日: 20130324-20130326
• [学会発表] Exome解析による家族性甲状腺種に関連する新規遺伝子の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 厳俊霞、高橋勉、大浦敏博、奥田裕子、小林果、人見敏明、劉万洋、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第83回 日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 金沢大学
  • 年月日: 20130324-20130326
• [学会発表] 遺伝子検査でSCA36と診断された脊髄小脳変性症の一例 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石尾ゆきこ、竹内啓喜、山下博史、植村健吾、猪原匡史、高橋良輔、小林果、小泉昭夫
  • 学会等名: 日本神経学会第96回近畿地方会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 20120707-20120707
• [学会発表] 新しいALS/SCA crossroad mutation AsidanのRNA病態メカニズム (2012)
  • 著者名/発表者名: 松浦徹、明地雄司、池田佳生、森本展年、宮崎一徳、小林果、小泉昭夫、阿部康二
  • 学会等名: 第53回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 20120522-25
• [学会発表] 新しいALS/SCA crossroad mutation Asidanの臨床病理学的特徴 (2012)
  • 著者名/発表者名: 池田佳生、太田康之、小林果、岡本美由紀、高松和弘、大田泰正、真邊泰宏、岡本幸市、小泉昭夫、阿部康二
  • 学会等名: 第53回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 20120522-25
• [学会発表] 新しいALS/SCA crossroad mutation Asidanの認知機能障害 (2012)
  • 著者名/発表者名: 阿部康二、倉田智子、池田佳生、森本展年、宮崎一徳、小泉昭夫
  • 学会等名: 第53回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 20120522-20120525
• [学会発表] 東アジアに共通するもやもや病の感受性遺伝子Mysterin (2012)
  • 著者名/発表者名: 峰晴陽平、小泉昭夫、箸方宏州、Wanyang Liu、小林果、人見敏明、菊田健一郎、高木康志、橋本信夫、宮本享
  • 学会等名: 第37回 日本脳卒中学会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 20120426-28
• [学会発表] 小脳失調症と運動ニューロン疾患の特徴を併せ持つ新たな遺伝性疾患Asidanの臨床病理学的特徴 (2012)
  • 著者名/発表者名: 池田佳生、太田康之、阿部康二、小林果、小泉昭夫、岡本美由紀、高松和弘、大田泰正、真邊泰宏、岡本幸市
  • 学会等名: 第106回日本内科学会中国地方会例会
  • 発表場所: 島根大学
  • 年月日: 2012-06-02
• [備考] 京都大学 大学院医学研究科 環境衛生学分野
  • URL: http://130.54.180.142/index.htm