| 研究課題/領域番号 |
23659401
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| 研究機関 | 札幌医科大学 |
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研究代表者 |
山下 健太郎 札幌医科大学, 医学部, 助教 (90381269)
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| 研究分担者 |
有村 佳昭 札幌医科大学, 医学部, 講師 (80305218)
藤宮 峯子 札幌医科大学, 医学部, 教授 (10199359)
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| 研究期間 (年度) |
2011-04-28 – 2013-03-31
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| キーワード | 骨髄間葉系幹細胞（MSC） / azoxymethane（AOM） / chemoprevention / 炎症発癌 / WNTシグナル |
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| 研究概要 |
本年度の目的は、腸炎関連発癌に対して外因性MSCがどのように作用するかを明らかにすることとした．そこで，以下の3つの動物実験モデルと，IEC-6細胞株を用いた各種条件下の共培養実験により，azoxymethane（以下AOM）由来の大腸発癌に対するMSCの作用を検討した．すなわち，１）AOM/DSS発癌に対するMSCの作用の解明，２）Aberrant Crypt Foci（以下ACF）に対するMSCの効果，３）Acute apoptotic response to genotoxic carcinogen（以下AARGC）に及ぼすMSCの効果，４）ラット小腸上皮培養細胞株（IEC-6）を用いたMSCのin vitro腫瘍抑制効果の検討である． MSCは，AOMによる発癌のイニシエーションを抑制し，その機序は，O6メチルグアニン付加体を除去し，DNA傷害を減じて，腫瘍のイニシエーション自体を防ぐ予防的機構，あるいは，AARGCによるアポトーシスを回避した細胞をG1 arrestあるいはアポトーシスに陥れる機序であった． AOM/DSSモデル腫瘍の検討では，MSC投与群においてbeta-cateninのリン酸化が高率に認められ，beta-cateninのリン酸化認識部位における点突然変異のhot spotに差があり，MSCが，発癌過程のさらに別な作用点として，WNTシグナル活性化に直接影響を及ぼす可能性を示唆する点，興味深い．MSCがWNT/beta-catenin活性化経路に及ぼす影響とその生物学的な意義に関しては，今後のさらなる検討が必要である． 以上の成果は，今後MSC治療を臨床応用する際，発癌性に関する基礎データを提供し，発癌リスクを有する炎症性腸疾患（IBD）患者に対する新規MSC治療の臨床応用に向けて，重要である．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の研究計画からは，かなりの逸脱が認められるも，MSC治療の臨床応用に向けた炎症発癌に対する具体的なデータが示されつつあり，おおむね順調に進展していると判断した．
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は，ヒト幹細胞リソースセンターの実質上の運営を通して，先端医療・先端医学のための研究に「早期献体」（fresh cadaver）を有効利用するための基盤整備を可能な限り急ぐ．その上で，ヒトMSCを用い，橋渡し研究としてGLP基準に則った慎重な前臨床試験（動物実験）を行うことで，早期の「腸管炎症と発癌に対する幹細胞治療の開発」を目指す．
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| 次年度の研究費の使用計画 |
本学において，fresh cadaverの先端医療・先端医学のための研究へ有効利用が可能になった時点で，可能な限り当初の研究計画に沿った研究を行う．すなわち，橋渡し研究としてGLP基準に則った慎重な前臨床試験（動物実験）を行うことであり，ヒトMSCのソースとして，未固定の「早期献体」（fresh cadaver）標本を有効活用し，これまでのわれわれの知見に対するproof-of-concept試験を行う．安全性薬理試験，毒性試験に用いるMSCは，GMP基準に則り培養調整し，網羅的メチル化解析による品質管理基準を設定する．その際，MSC治療反応性を予測するバイオマーカーを探索する．
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