ハッチンソンギルフォード早老症候群の病態解明に関する基盤研究

2011 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 23659411
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 南野 徹 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90328063)
• 研究期間 (年度): 2011-04-28 – 2013-03-31
• キーワード: p53 / 老化 / 早老症候群 / 動脈硬化

研究概要

加齢は、心血管疾患のリスクファクターとして良く知られているが、「なぜ、加齢に伴ってそれらの疾患の有病率が増加するのか？」については、よくわかっていない。一方、早老症候群は、若年期に老化の形質を示す遺伝性の疾患として知られており、その病態生理の解明は、高齢者における心血管疾患の発症予防・治療に有用である。そこで本研究では、早老症候群のひとつでプロジェリンが原因分子である、Huchinson-Gilford早老症候群の病態生理を解明することによって、循環器疾患（特に動脈硬化性疾患）の新たな治療のストラテジーを開発することを目的とする。　まず、血管内皮細胞にプロジェリンをレトロウィルスベクターによって導入したところ、核膜の変化が認められるのにも関わらず、増殖能などについては変化がなかった。これに対して、血管平滑筋細胞にプロジェリンを導入すると、直ちに細胞の増殖は停止し、老化・細胞死の形質を示すようになることがわかった。これらの形質は、細胞老化分子であるp53を欠失させておくと、抑制されることから、p53依存性のシグナルの重要性を示唆していると考えられた。　さらに、血管内皮細胞と血管平滑筋細胞におけるプロジェリンの特異的な相互作用タンパクを同定するために、血管内皮細胞と血管平滑筋細胞に野生型のラミンAとプロジェリンを導入し、それぞれ免疫沈降によって得られた試料について、iTRAQを用いたプロテオミクス解析をおこなったところ、DNA障害の修復に関与し、p53シグナルの上流分子であるDNA-PKを同定した。DNA-PKを欠失させるとプロジェリン導入による老化・細胞死の形質を回避できたことから、その重要性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究では、早老症候群のひとつである、Huchinson-Gilford早老症候群（HGPS）の病態生理を解明することによって、循環器疾患（特に動脈硬化性疾患）の新たな治療のストラテジーを開発することを目的しているが、すでにプロジェリンと相互作用し、p53依存性細胞老化に関与する分子を同定していることから、計画の遂行はおおむね順調であると考えられた。

今後の研究の推進方策

今後さらにHuchinson-Gilford早老症候群の病態生理におけるDNA-PKの重要性について検証するとともに、別の分子の同定のため、血管内皮細胞と血管平滑筋細胞に野生型のラミンAとプロジェリンを導入し、それぞれの遺伝子発現プロファイルについてマイクロアレイを用いて解析する。その結果を用いてGOやPAGEなどによるパスウェイ解析も行う。特異的な変化が認められれば、その分子の過剰発現やノックダウンを行うことによって、プロジェリンに対する作用について検証する。

次年度の研究費の使用計画

プロテオミクス解析やマイクロアレイを用いた解析が中心となるため、主に、物品費用として使用の計画を考えている。

研究成果

• [雑誌論文] p53-induced adipose tissue inflammation is critically involved in the development of insulin resistance in heart failure (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimizu I, Yoshida Y, Katsuno T, Tateno K, Okada S, Moriya J, Yokoyama M, Nojima A, Ito T, Zechner R, Komuro I, Kobayashi Y, Minamino T. 1234678GB005 p53-induced adipose tissue inflammation is critically involved in the development of insulin resistance in heart failure. 1234678GC005 Cell Metab
  • 雑誌名: Cell Metab 巻: 15 ページ: 51-64
  • DOI: doi:10.1016/j.cell.2012.03.047.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Agonist-independent constitutive activity of angiotensin II receptor promotes cardiac remodeling in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasuda N, Minamino T et al.
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 59 ページ: 627-633
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.175208.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aldosterone Does Not Contribute to Renal p21 Expression During the Development of Angiotensin II-Induced Hypertension in Mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakano D, Minamino T et al
  • 雑誌名: Am J Hypertens 巻: 25 ページ: 354-358
  • DOI: 10.1038/ajh.2011.224.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of JAGGED1 in arterial lesions after vascular injury (2011)
  • 著者名/発表者名: Wu X, Minamino T et al
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 31 ページ: 2000-2006
  • DOI: 10.1161/ ATVBAHA.111.225144
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo tracking of transplanted mononuclear cells using manganese-enhanced magnetic resonance imaging (2011)
  • 著者名/発表者名: Odaka K, Minamino T et al
  • 雑誌名: PLos One 巻: 6 ページ: e25487
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0025487
  • 査読あり
• [学会発表] 細胞老化シグナルによる寿命制御と加齢関連疾患 (2011)
  • 著者名/発表者名: 南野 徹
  • 学会等名: 第84回日本内分泌学会 教育講演(招待講演)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011年4月22日
• [図書] Annual Review糖尿病・代謝・内分泌2011 (2011)
  • 著者名/発表者名: 横山真隆，南野 徹
  • 総ページ数: 60-65
  • 出版者: 中外医学社