心臓周囲への脂肪組織移植による冠動脈疾患に対する新規治療法の開発

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23659420
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 佐田 政隆 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (80345214)
• 研究分担者: 添木 武 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 講師 (60393211) ; 竹谷 善雄 徳島大学, 病院, 助教 (50563615) ; 山口 浩司 徳島大学, 病院, 助教 (90531377)
• 研究期間 (年度): 2011-04-28 – 2012-03-31
• キーワード: 動脈硬化 / 脂肪 / 移植 / 炎症 / 外膜 / 血管新生

研究概要

冠動脈疾患患者の冠動脈周囲に豊富に存在する炎症性脂肪組織を炎症の少なし皮下脂肪組織によって置換することによって動脈硬化を治療するという革新的血管保護療法の開発を目的とした。その戦略の科学的裏づけをするために、まず、冠動脈疾患をおこしてしまった患者における心臓周囲脂肪組織の性状を明らかにした。
ヒト冠動脈周囲脂肪組織を採取すると、冠動脈疾患者(CAD群)では非冠動脈疾患患者(Non-CAD群)に比して、IL-1β・IL-6・TNFαなどのサイトカインの発現が有意に増強していた。CD68陽性マクロファージは、CAD群のEATにおいて有意に増加していた。また、TLRS,MyD88,NLRP3といった病原体センサーの発現が亢進していた。M1マクロファージとM2マクロファージの相対比はCAD群のEATにおいて増加しており、冠動脈病変の重症度スコアと有意な正の相関が認められた。冠動脈病変のある患者のEATにおいては、マクロファージの浸潤増加しており、その極性が相対的に炎症側にシフトしており、冠動脈疾患の病態に関与していることが明らかとなった。興味深いことには、冠動脈疾患患者においても、内胸動脈周囲脂肪組織では、皮下脂肪と同様に炎症性の変化が亢進していなかった。心臓周囲脂肪組織における慢性炎症が、冠動脈疾患の病態に関与していること、周囲脂肪組織の性状によって内胸動脈が動脈硬化惹起性ストレスから保護されていることが示唆された。
次にマウス大腿動脈のワイヤー傷害モデルにおいて、周囲脂肪組織が病原形成に及ぼす影響を検はした。痩せたマウスの皮下脂肪移植では病変形成が抑制され、肥満マウスの内臟脂肪移植では病変形成が促進することがわかった。
以上の基礎的な裏付けをもとに、脂肪移植に新規治療法を技術開発をするため、ブタのモデルを用いて脂肪移植技術を併用するバイパス技術の開発を開始した。

研究成果

• [雑誌論文] The Radioprotective 105/MD-1 complex contributes to diet-induced obesity and adipose tissue inflammation (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, Y, et al
  • 雑誌名: Diabetes 巻: (In press)
  • DOI: 102337/db11-1182
  • 査読あり
• [雑誌論文] High plasma aldosterone concentration is a novel risk factor of cognitive impairment in patients with hypertension (2011)
  • 著者名/発表者名: Yagi, S., Akaike, M., Aihara, KI., Iwase, T., Yoshida, S., Sumitomo-Ueda, Y., Ikeda, Y., Ishikawa, K., Matsumoto, T., Sata, M.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 34 ページ: 74-78
  • DOI: doi:10.1038/hr.2010.179
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hic-5 deficiency enhances mechanosensitive apoptosis and modulates vascular remodeling (2011)
  • 著者名/発表者名: Kim-Kaneyama, JR., Takeda, N., Sasaki, A., Miyazaki, A., Sata, M., Hirabayashi, T., Shibanuma, M., Yamada, G., Nose, K.
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 巻: 50 ページ: 77-86
  • DOI: doi:10.1016/j.yjmcc.2010.09.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Augmented angiogenesis in adventitia promotes growth of atherosclerotic plaque in apolipoprotein E-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, K., Nagata, D., Hirata, Y., Tabata, Y., Nagai, R., Sata, M.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 215 ページ: 366-373
  • DOI: doi:10.1016/j.atherosclerosis.2011.01.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bosentan improves systemic sclerosis-related peripheral circulation insufficiency (2011)
  • 著者名/発表者名: Yagi, S., Akaike, M., Aihara, KI., Iwase, T., Sumitomo-Ueda, Y., Yoshida, S., Matsumoto, T., Sata, M.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 147 ページ: 472-475
  • DOI: doi:10.1016/j.ijcard.2011.01.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synergistic protection against vascular inflammation with a calcium channel blocker and a statin (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirata, Y., Sata, M.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 34 ページ: 441-442
  • DOI: doi:10.1038/hr.2010.275
  • 査読あり
• [雑誌論文] Removal of pinched-off central venous catheter (2011)
  • 著者名/発表者名: Kusunose, K., Wakatsuki, T., Sata, M.
  • 雑誌名: Heart Asia 巻: 3 ページ: 32
  • DOI: doi:10.1136/ha.2009.001321
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced inflammation in epicardial fat in patients with coronary artery disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirata, Y., Kurobe, H., Akaike, M., Chikugo, F., Hori, T., Bando, Y., Nishio, C., Higashida, M., Nakaya, Y., Kitagawa, T., Sata, M.
  • 雑誌名: Int Heart J. 巻: 52 ページ: 139-142
  • DOI: doi:10.1536/ihj.52.139
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ventricular tachycardia in cardiac sarcoidosis controlled by radiofrequency catheter ablation (2011)
  • 著者名/発表者名: Bando, M., Soeki, T., Niki, T., Kusunose, K., Tomita, N., Yamaguchi, K., Koshiba, K., Taketani, Y., Iwase, T., Yamada, H., Wakatsuki, T., Akaike, M., Sata, M.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 50 ページ: 1201-1206
  • DOI: doi:10.2169/internalmedicine.50.4580
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pre-clinical data on the role of mineralocorticoid receptor antagonists in reversing vascular inflammation (2011)
  • 著者名/発表者名: Yagi, S., Sata, M.
  • 雑誌名: Eur Heart J Suppl 巻: 13 ページ: B15-B20
  • DOI: doi:10.1093/eurheartj/sur012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preparation of double-raschel knitted silk vascular grafts and evaluation of short-term function in a rat abdominal aorta (2011)
  • 著者名/発表者名: Yagi, T., Sato, M., Nakazawa, Y., Tanaka, K., Sata, M., Itoh, K., Takagi, Y., Asakura, T.
  • 雑誌名: J Artif Organs 巻: 14 ページ: 89-99
  • DOI: doi:10.1007/s10047-011-0554-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] A synthetic prostacycline agonist, ONO-1301, ameliorates ventricular remodeling after acute myocardial infarction via up-regulation of HGF in rat (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirata, Y., Soeki, T., Yamada, H., Shiota, A., Shimabukuro, M., Sakai, Y., Nakayama, M., Matsumoto, K., Igarashi, T., Sata, M.
  • 雑誌名: Biomed Aging Pathol 巻: 1 ページ: 90-96
  • DOI: doi:10.1016/j.biopha.2009.09.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated concentrations of pentraxin 3 are associated with coronary plaque vulnerability (2011)
  • 著者名/発表者名: Soeki, T., Niki, T., Kusunose, K., Bando, S., Hirata, Y., Tomita, N., Yamaguchi, K., Koshiba, K., Yagi, S., Taketani, Y., Iwase, T., Yamada, H., Wakatsuki, T., Akaike, M., Sata, M.
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 58 ページ: 151-157
  • DOI: doi:10.1016/j.jjcc.2011.04.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] High phosphate diet reduces atherosclerosis formation in apolipoprotein E-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Shiota, A., Taketani, Y., Maekawa, Y., Yasutomo, K., Sata, M., Sakai, T., Mizuno, R., Isshiki, M., Yamamoto, H., Takeda, E.
  • 雑誌名: J Clin Biochem Nutr 巻: 49 ページ: 109-114
  • DOI: doi:10.3164/jcbn.10-150
  • 査読あり
• [雑誌論文] Local persistent hypercoagulability after sirolimus-eluting stent implantation in patients with stable angina (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, K., Wakatsuki, T., Niki, T., Kusunose, K., Koshiba, K., Yagi, S., Taketani, Y., Iwase, T., Tomita, N., Yamada, H., Soeki, T., Akaike, M., Sata, M.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 153 ページ: 272-276
  • DOI: doi:10.1016/j.ijcard.2010.08.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ezetimibe monotherapy ameliorates vascular function in patients with hypercholesterolemia through decreasing oxidative stress (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurobe, H., Aihara, KI., Higashida, M., Hirata, Y., Nishiya, M., Matsuoka, Y., Kanbara, T., Nakayama, T., Kinoshita, H., Sugano, M., Fujimoto, E., Kurobe, A., Sugasawa, N., Kitaichi, T., Akaike, M., Sata, M., Matsumoto, T., Kitagawa, T.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 18 ページ: 1080-1089
  • DOI: doi:10.5551/jat.9548
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validation of longitudunal peak systolic strain by speckle tracking echocaraiography with visual assessment and myocardial perfusion SPECT in patients with regional asynergy (2011)
  • 著者名/発表者名: Kusunose, K, et al
  • 雑誌名: Circ J 巻: 75 ページ: 141-147
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-10-0551
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma heparin cofactor II activity is inversely associated with left atrial volume and diastolic dys function in humans with cardiovascular risk factors (2011)
  • 著者名/発表者名: Ise, T, et al
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 34 ページ: 225-231
  • DOI: 10.1038/hr.2010.211
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute hemodynamic effects of adaptive servo ventilation in patients withpulmorary hypertension (2011)
  • 著者名/発表者名: Yagi, S, et al
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 148 ページ: 125-127
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2011.01.074
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of peroxisome proliferator-activated reoeptor α in megakaryocytes reduces platelet-derived growth factor-BB in platelets (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashizume, S, et al
  • 雑誌名: J Atheroscler Thrornd 巻: 18 ページ: 138-147
  • DOI: 10.5551/jat.5868
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serial imaging changes during treatment of Takayasu arteriyis with pulmonary artery stenosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Kusunose, K, et al
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 148 ページ: E47-e50
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2009.02.036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic inflammation and atherosclerosis : A critical role for renin angiotensin system that is a ctivated by life-style related diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: Sata, M, et al
  • 雑誌名: Inflamm Regen 巻: 31 ページ: 245-255
  • DOI: 10.2492/inflammregen.31.245
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of low-dose(1 mg/day) pitavastatin on left ventricular diastolic function and albuminuri a in patients with hyperlipidemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Yagi, S, et al
  • 雑誌名: Am J Cardiol 巻: 107 ページ: 1644-1649
  • DOI: 10.1016/j.amjcard.2011.01.054
  • 査読あり
• [雑誌論文] Observation of stort-term atervastain-induced clanges in ocronary arterial plaque propeties using integrated backscatter intravascular ultrasound in a patient (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, K, et al
  • 雑誌名: JC Cases 巻: 3 ページ: e111-e114
  • DOI: 10.1016/j.jccase.2011.03.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationships among hyperuricemia, metabolic syndrome, and endothelial function (2011)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama, H, et al
  • 雑誌名: Am J Hypertens 巻: 24 ページ: 770-774
  • DOI: 10.1038/ajh.20011.55
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coronary atherosclerosis is associated with macrophage polarization in epicardial adipose tissue (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirata, Y, et al
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol 巻: 58 ページ: 248-255
  • DOI: 10.1016/j.jacc.2011.01048
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of chronic-stage histopathological findings among 3 coronarystents implanted in the same patient (2011)
  • 著者名/発表者名: Niki, T, et al
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 150 ページ: e25-e27
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2009.08.032
  • 査読あり
• [雑誌論文] A patient who developed toe neacsis due to poor blood circulation afteran interdigital tick bite (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H, et al
  • 雑誌名: JC Cases 巻: 4 ページ: e106-e109
  • DOI: 10.1016/j.jccase.2011.06.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reproducibility and diagnostic accuracy of three-layer speckle tracking echocardiography in a swine chromic ischemia model (2011)
  • 著者名/発表者名: Kimura, K, et al
  • 雑誌名: Echocardiography 巻: 28 ページ: 1148-1155
  • DOI: 10.111/j.1540.-888175.2011.01517
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aliskiren in combination with valsartan exerts synergistic protective effects against ventricular remodeling after myocardial infarction in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Higashikuni, Y, et al
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 35 ページ: 62-69
  • DOI: 10.1038/hr.2011.136
  • 査読あり
• [雑誌論文] A synthetic prostacyclin agonist thrombozane synthase inbibitory activity, ONO-1301, proteces myocardium from ischemia/reperfusion injury (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirata, Y, et al
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 674 ページ: 352-358
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2009.09.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] The ATP-binding cassette transporter ABCG2 protects against pressure overload-induced cardiac hypertrophy and heart failure by promoting angiogenesis and antioxidart response (2011)
  • 著者名/発表者名: Higashikuni, Y, et al
  • 雑誌名: Arterisocler Thromb Vasc Biol 巻: 32 ページ: 654-661
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.110.211755
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intensive glucose lowering in cardiovascular risk management (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimabukuro, M, et al
  • 雑誌名: Circ J 巻: 76 ページ: 593-595
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-12-0062
  • 査読あり
• [学会発表] Detection of Cardiac Involvement in Patients with Sarcoidosis Using Cardiac Magnetic Resonance (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwase, T, et al
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions 2011
  • 発表場所: Orange Country Conversion Center, Orlando, Florida
  • 年月日: 20111112-20111116
• [学会発表] Effects of Telmisartan on Inflammator Cytokines and Coronary Plaque Component Assessed by Integrated Backscatter Intravascular Ultrasound in Hypertensive Patients (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, K, et al
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions 2011
  • 発表場所: Orange Country Conversion Center, Orlando, Florida
  • 年月日: 20111112-20111116
• [学会発表] Ultrasonic Tissue Characterization of Carotid Artery Plaque using High-resolution Integrated Backscatter Imaging, Validation Study with Histological Corrmelation (2011)
  • 著者名/発表者名: Bando, M, et al
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions 2011
  • 発表場所: Orange Countr Conversion Center, Orlando, Florida
  • 年月日: 20111112-20111116
• [学会発表] Pentraxin 3 is a Local Inflammatory Maker in Atrial Fibrillation (2011)
  • 著者名/発表者名: Soeki, T, et al
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions 2011
  • 発表場所: Orange Country Conversion Center, Orlando, Florida Orlando
  • 年月日: 20111112-20111116
• [学会発表] HMGB1 Sigral via TLR9 Plays Critical Role in Vascular Remodeling (2011)
  • 著者名/発表者名: Higashida, M, et al
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions 2011
  • 発表場所: Orange Country Conversion Center, Orlando, Florida
  • 年月日: 20111112-20111116
• [学会発表] Single-Beat Assessment of Left Ventricular Systolic and Diastolic Function during Atrial Fibrillaion using Myocardial Strain and Strain Rate (2011)
  • 著者名/発表者名: Kusunose, K, et al
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions 2011
  • 発表場所: Orange Country Conversion Center, Orlando, Florida
  • 年月日: 20111112-20111116
• [学会発表] 心臓周囲脂肪におけるインフラマゾームの病態的意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐藤寛美, 他
  • 学会等名: 第32回日本肥滿学会
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場(兵庫県)
  • 年月日: 20110923-20110924
• [学会発表] テルミサルタンは、beyond AT1R作用により動脈硬化抑制作用を示す (2011)
  • 著者名/発表者名: 塩田あすか, 他
  • 学会等名: 第32回日本肥滿学会
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場(兵庫県)
  • 年月日: 20110923-20110924
• [学会発表] エイコサペンタエン酸は高脂血症において脂肪酸構成を変化させ、血管内皮機能を改善する (2011)
  • 著者名/発表者名: 山川研, 他
  • 学会等名: 第32回日本肥滿学会
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場(兵庫県)
  • 年月日: 20110923-20110924
• [学会発表] Heparin Cofactor II Promotes Angiogenesis via an AMPK-eNOS Signaling Pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, Y, et al
  • 学会等名: American Heart Association HBPR 2011
  • 発表場所: Walt Disney World Dolphin Resort, Orlando, Florida
  • 年月日: 20110920-20110924
• [学会発表] Impact of abdominal obesity and insulin resistance on cardiovascular events in Japanese obesity-endemic area : Okinawa Tomishiro Cohort Study (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimabukuro, M, et al
  • 学会等名: ESC Congress 2011
  • 発表場所: Paris Nord Villepinte exhibition center, Paris
  • 年月日: 20110827-20110831
• [学会発表] Long-term local inflammatory and coagulative responses after coronary artery stenting with drug-eluting stent (2011)
  • 著者名/発表者名: Wakatsuki, T, et al
  • 学会等名: ESC Congress 2011
  • 発表場所: Paris Nod Villepinte exhibition center Paris
  • 年月日: 20110827-20110831
• [学会発表] Elevated concentration of pentraxin 3 is associated with local inflammation in atrial fibrilation (2011)
  • 著者名/発表者名: Soeki, T, et al
  • 学会等名: ESC Congress 2011
  • 発表場所: Paris Nord Villepinte exhibition center, Paris
  • 年月日: 20110827-20110831
• [学会発表] Deteriorationof right ventricular myocardial systolic function in monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension canine model : echocardiographic evaluation by 2D speckle tracking (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishio, S, et al
  • 学会等名: ESC Congrss 2011
  • 発表場所: Paris Nord Villepinte exhibition center, Paris
  • 年月日: 20110827-20110831
• [学会発表] GLP-1 receptor agonist attenuates vascular remodeling after endovascular injury (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirata, Y, et al
  • 学会等名: ESC Congress 2011
  • 発表場所: Paris Nord Villepinte exhibition center, Paris Paris
  • 年月日: 20110827-20110831
• [学会発表] HMGB1/ILR9 pathway plays a critical role in chronic inflammation and vascular remodeling after endovascular injury (2011)
  • 著者名/発表者名: Higashida, M, et al
  • 学会等名: ESC Congress 2011
  • 発表場所: Paris Nord Villepinte exhibition center, Paris aris
  • 年月日: 20110827-20110831