αクロトー分子のグルクロン酸認識能を基盤とする副甲状腺ホルモン抑制薬の探索

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23659444
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 公益財団法人先端医療振興財団
• 研究代表者: 伊村 明浩 公益財団法人先端医療振興財団, その他部局等, 研究員 (60362513)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: PTH / Klotho / FGF23 / glucronide

研究概要

本邦の腎不全透析患者は30万人で、毎年1万人ずつ増加している。半数が二次性副甲状腺機能亢進症に移行し、骨融解のため骨折、寝たきりの危険に陥る。近年Ca受容体のアゴニスト医薬シナカルセト（レグパラ）が発売され世界的に大量に処方されたことは、この病態の深刻さと患者数の多さを物語っている。応募者らはクロトー分子がPTH分泌に必須であることを発見した。加えて、クロトー分子が認識する糖構造を解明し、これを模倣する化合物を生体に投与したところ、PTH分泌が抑制されることを発見した。以上から、EGおよびデリバティブ化合物はシーズ医薬となる可能性がある。この研究により、今後の医薬開発に貴重なデータを提供する。

研究成果

• [雑誌論文] Reduced renal α-Klotho expression in CKD patients and its effect on renal phosphate handling and vitamin D metabolism (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakan H, Nakatani K, Asai O, Imura A, Tanaka T, Yoshimoto S, Iwamoto N, Kurumatani N, Iwano M, Nabeshima Y, Konishi N, Saito Y
  • 雑誌名: PLoS One (eCollection 2014) 巻: 23;9(1) ページ: e86301
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0086301.
• [雑誌論文] Updates on rickets and osteomalacia : various roles of Klotho and FGF23 in vivo (2013)
  • 著者名/発表者名: Imura A
  • 雑誌名: Clin Calcium (Review. Japanese) 巻: 23(10)(doi:CliCa131014761482.) ページ: 1476-82
• [雑誌論文] Complex regulation and diverse functions of alpha-klotho (2013)
  • 著者名/発表者名: Maeda R, Imura A, Nabeshima Y
  • 雑誌名: Contrib Nephrol 巻: 180 ページ: 25-46
  • DOI: 10.1159/000346777.
• [雑誌論文] Plasma soluble α-klotho protein levels in premature and term neonates : correlations with growth and metabolic parameters (2012)
  • 著者名/発表者名: Siahanidou T, Garatzioti M, Lazaropoulou C, Kourlaba G, Papassotiriou I, Kino T, Imura A, Nabeshima Y, Chrousos G
  • 雑誌名: Eur J Endocrinol 巻: 167(3) ページ: 433-40
• [雑誌論文] Serum solubleα-klotho in hemodialysis patlents (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama K, Imura A, Ohkido I, Maruyama Y, Yamazaki Y, Hasegawa H, Urae J, Sekino H, Nabeshima Y, Hosoya T
  • 雑誌名: Clin Nephrol 巻: 77(5) ページ: 347-51
• [雑誌論文] Decreased renal α-Klotho expression in early diabetic nephropathy in humans and mice and its possible role in urinary Calcium excretion (2012)
  • 著者名/発表者名: Asai O, Nakatani K, Tanaka T, Sakan H, Imura A, Yoshimoto S, Samejima K, Yamaguchi Y, Matsui M, Akai Y, Konishi N, Iwano M, Nabeshima Y, Saito Y
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 81(6) ページ: 539-47
• [雑誌論文] Circulating levels of soluble alpha-Klotho are markedly elevated in human umbilical cord blood (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohata Y, Arahori H, Namba N, Kitaoka T, Hirai H, Wada K, Nakayama M, Michigami T, Imura A, Nabeshima Y, Yamazaki Y, Ozono K
  • 雑誌名: J CIin Endocrinol Metab 巻: 96(6) ページ: E943-7
• [学会発表] alpha Klotho as a glucuronide lectin and further studies of Calcium Sensing (2014)
  • 著者名/発表者名: コペンハーゲン大学
  • 発表場所: デンマーク王国
  • 年月日: 20140100
  • 招待講演
• [学会発表] Klotho as a glucuronide lectin and further studies of calcium sensing (2013)
  • 学会等名: ハーバード大学医学部内分泌セミナー
  • 発表場所: 米国
  • 年月日: 20130900
  • 招待講演
• [学会発表] alpha Klotho as a glucuronide lectin and further studies of calcium sensing (2013)
  • 著者名/発表者名: クリーブランドクリニック
  • 発表場所: 米国
  • 年月日: 20130900
  • 招待講演
• [学会発表] (2012)
  • 学会等名: 第360回つくば分子生命科学セミナー
  • 発表場所: 茨城
  • 年月日: 20121000
• [学会発表] ミネラル病態におけるαクロトー関連因子Anpep の役割 (2012)
  • 学会等名: 腎不全病態研究会口演
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120700
  • 招待講演
• [学会発表] クロトーが結合モチーフとして認識する糖鎖構造 (2012)
  • 学会等名: 第1回生理研研究会「細胞センサーの分子機構・相互連関・ネットワーク研究会」
  • 発表場所: 岡崎
  • 年月日: 2012-11-29
• [学会発表] アルファクロトーの役割 : 糖鎖認識が可能にする多面性 (2012)
  • 学会等名: The Fifteenth Lilly International Symposium
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-10-27
• [学会発表] aKlotho の奇妙な構造～進化の片隅で (2012)
  • 学会等名: 筑波大学医学研究科TSMM セミナー
  • 年月日: 2012-10-19
• [学会発表] Ca イオンの恒常性 : クロトー問題からの新展開 (2012)
  • 学会等名: 抗老化学会 シンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2012-06-23
• [学会発表] αクロトー関連因子Anpep の副甲状腺における機能の解明
  • 招待講演
• [図書] ミネラル摂取と老化制御
  • 著者名/発表者名: 共著
  • 出版者: 建帛社
• [産業財産権] α-Klotho/FGF23複合体形成阻害化合物 (2013)
  • 発明者名: 前田良太、伊村明浩、鍋島陽一
  • 権利者名: 前田良太、伊村明浩、鍋島陽一
  • 産業財産権番号: 特許第4402511号公報
  • 取得年月日: 2013-02-07
• [産業財産権] α-Klotho/FGF23複合体形成阻害化合物 (2011)
  • 発明者名: 前田良太、伊村明浩、鍋島陽一
  • 権利者名: 前田良太、伊村明浩、鍋島陽一
  • 産業財産権番号: 特願2011-136719
  • 出願年月日: 2011-06-20