新規アディポカイン、ケマリンによる褐色脂肪調節機構の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23659477
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 高橋 裕 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (70301281)
• キーワード: ケマリン / アディポカイン

研究概要

私たちは新規生理活性物質を探索するプロジェクトにおいてケマリンを同定した。私たちを含む４つのグループから独立して発見されたケマリンは新規アディポカインとして注目されているがその生理機能は不明である。私たちはこれまでにノックアウトマウスおよび糖尿病患者血清サンプルを用いて解析を行い、ケマリンが欠乏すると糖尿病を呈すること、糖尿病では血中濃度が低下していることを発見した。私たちの作製したケマリンノックアウトマウスでは、インスリン分泌低下、インスリン感受性の低下を認め、ケマリンが糖尿病発症に関わるホルモンであることが明らかとなった。その機序として、単離ラ氏島の機能解析、グルコースクランプによる解析の結果、ケマリンがβ細胞の機能を直接制御すると同時に、肝臓における糖新生を調節していることが明らかになった(Scientific Reports 2011)。さらにヒトケマリン特異的ELISAの測定系を樹立し、糖尿病患者における血中濃度を測定したところ、糖尿病患者では有意に血中ケマリン濃度が低下しており、ケマリン血中濃度の低下が糖尿病におけるインスリン分泌能低下の原因としてヒトにおいても重要な役割を果たしている可能性が示唆された(Endocrine J 2013)。そしてさらに解析を進めるうちにケマリンノックアウトマウスが肥満を呈し、体温、耐寒性の低下、褐色脂肪の形態異常を示すことを見いだした。その機序について解析を進めたところ、ケマリンノックアウトマウスでは寒冷刺激における副腎髄質機能低下が存在することが明らかになった。これらの結果からケマリンは副腎髄質機能調節を介して褐色脂肪細胞を制御し、エネルギー消費において重要な役割を果たしていることが示された（論文投稿中）。

研究成果

• [雑誌論文] The prevalence of IgG4-related hypophysitis in 170 consecutive patients with hypopituitarism and/or central diabetes insipidus and review of the literature. (2013)
  • 著者名/発表者名: Bando H, Iguchi G, Fukuoka H, Taniguchi M, Yamamoto M, Matsumoto R, Suda K, Nishizawa H, Takahashi M, Kohmura E, Takahashi Y.
  • 雑誌名: Eur J Endocrinol. 巻: 170 ページ: 161-72
  • DOI: 10.1530/EJE-13-0642
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIRT1 regulates adaptive response of growth hormone-insulin-like growth factor-I axis under fasting conditions in the liver. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, M Iguchi G, Fukuoka H, Suda K, Bando H, Takahashi M, Nishizawa H, Seino S, Takahashi Y.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 巻: 110 ページ: 14948-53
  • DOI: 10.1073/pnas.1220606110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of combined octreotide and cabergoline treatment in patients with acromegaly: a retrospective clinical study and review of the literature. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suda K, Inoshita N, Iguchi G, Fukuoka H, Takahashi M, Nishizawa H, Yamamoto M, Yamada S, Takahashi Y.
  • 雑誌名: Endocrine J. 巻: 60 ページ: 507-515
  • 査読あり
• [雑誌論文] A PROP1-binding factor, AES cloned by yeast two-hybrid assay represses PROP1-induced Pit-1 gene expression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama Y, Ikeshita N, Shibahara H, Yamamoto D, Kawagishi M, Iguchi G, Iida K, Takahashi Y, Kaji H, Chihara K, Okimura Y.
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol 巻: 376 ページ: 93-8
  • DOI: 10.1016/j.mce.2013.05.022.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased serum chemerin levels in male Japanese patients with type 2 diabetes: sex dimorphism. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Inomata S, Okimura Y, Iguchi G, Fukuoka H, Miyake K, Koga D, Akamatsu S, Kasuga M, Takahashi
  • 雑誌名: Endocrine J. 巻: 60 ページ: 37-44
  • 査読あり
• [雑誌論文] AIP mutation identified in a patient with acromegaly caused by pituitary somatotroph adenoma with neuronal choristoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa H, Fukuoka H, Iguchi G, Inoshita N, Yamada S, Takahashi Y.
  • 雑誌名: Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes. 巻: 121 ページ: 295-9
  • DOI: 10.1055/s-0032-1331697.
  • 査読あり
• [学会発表] Novel mechanism leading to hypopituitarism. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y.
  • 学会等名: The 9th Joint Meeting of Pediatric Endocrinology
  • 発表場所: Milan
  • 年月日: 20130919-20130922
  • 招待講演
• [学会発表] The role of primary medical therapy and combined therapy in acromegaly. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y.
  • 学会等名: The 2nd Pituitary Expert Meeting in Asia
  • 発表場所: Soul
  • 年月日: 20130831-20130901
  • 招待講演
• [学会発表] High serum cortisol levels at mid-night and after LDDST are associated with elevated levels of D-dimer in patients with Cushing’s syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukuoka H, Takaeuchi T, Iguchi G, Hirota Y, Takahashi Y.
  • 学会等名: The 95th Annual Meeting of the Endocrine Society
  • 発表場所: San Francisico
  • 年月日: 20130615-20130618
• [学会発表] The pathophysiological analysis of novel ‘anti-PIT-1 antibody syndrome’. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iguchi G, Bando H, Yamamoto M, Takeno R, Suda K, Takahashi M, Nishizawa H, Fukuoka H, Takahashi Y.
  • 学会等名: The 95th Annual Meeting of the Endocrine Society
  • 発表場所: San Francisico
  • 年月日: 20130615-20130618
• [学会発表] Pathophysiology of IgG4-related hypophysitis: an analysis of 7 patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Bando H, Iguchi G, Fukuoka H, Taniguchi M, Yamamoto M, Suda K, Nishizawa H, Takahashi M, Kohmura E, Takahashi Y.
  • 学会等名: The 95th Annual Meeting of the Endocrine Society
  • 発表場所: San Francisico
  • 年月日: 20130615-20130618
• [学会発表] IGF-I prevents the progression of hepatic fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis by inactivating hepatic stellate cells in a p53 dependent manner. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa H, Iguchi G, Fukuoka H, Takahashi M, Yamamoto M, Suda K, Bando H, Takahashi Y.
  • 学会等名: The 95th Annual Meeting of the Endocrine Society
  • 発表場所: San Francisico
  • 年月日: 20130615-20130618
• [図書] 糖尿病代謝疾患の分子標的と治療薬事典 D2ドーパミン受容体作動薬 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高橋 裕
  • 総ページ数: 332
  • 出版者: 羊土社
• [図書] アクロメガリーハンドブック、アクロメガリーの病態とGH, IGF-I過剰 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高橋 裕
  • 総ページ数: 45
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [備考] 神経内分泌研究グループ
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/im2/doctor/activity/acti-04.html